（經(jīng)典）實(shí)用的臨床試驗(yàn)方案4篇
為了確保工作或事情順利進(jìn)行，時(shí)常需要預(yù)先制定一份周密的方案，方案具有可操作性和可行性的特點(diǎn)。那么優(yōu)秀的方案是什么樣的呢？以下是小編收集整理的臨床試驗(yàn)方案4篇，歡迎大家分享。
臨床試驗(yàn)方案 篇1
I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)
I期臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括依次進(jìn)行的三部分，即單次給藥耐受性試驗(yàn)方案、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案、連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案。 I期臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：
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試驗(yàn)藥物簡介，包括中文名、國際非專利藥名（INN）、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用與作用機(jī)制、臨床前藥理與毒理研究結(jié)果、初步臨床試驗(yàn)結(jié)果； 研究目的；
試驗(yàn)樣品，包括樣品名稱、編號(hào)、制劑規(guī)格、制備單位及制備日期、批號(hào)、有效期、給藥途徑、儲(chǔ)存條件、樣品數(shù)量并附藥檢報(bào)告單；
受試者選擇，包括志愿受納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、入選人數(shù)及登記表； 篩選前受試者簽署知情同意書；
試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法（要點(diǎn)見后）； 觀察指標(biāo)（見后）； 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析； 總結(jié)報(bào)告； 末頁。
1、單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)
一般采用無對(duì)照開放試驗(yàn)，必要時(shí)設(shè)安慰劑對(duì)照組進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)；
最小初試劑量按Blackwell改良法計(jì)算并參考同類藥物臨床用量進(jìn)行估算（見李家泰主編《臨床藥理學(xué)》第二版 1998:298）；
最大劑量組的確定（相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限）；
劑量組常設(shè)5個(gè)單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床接近的組人數(shù)8～10人，其余各組每組5～6人。由最小劑量組開始逐組進(jìn)行試驗(yàn)，在確前一個(gè)劑量組安全耐受前提下開始下一個(gè)劑量，每人只接受一個(gè)劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行劑量遞增連續(xù)試驗(yàn)；
方案設(shè)計(jì)時(shí)需對(duì)試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有充分的認(rèn)識(shí)和估計(jì)，方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施；
與試驗(yàn)方案同時(shí)設(shè)計(jì)好病例報(bào)告表（Case Report form CRF）、試驗(yàn)流程圖（Chart）等。
2、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)
劑量選擇：選擇單次給藥耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受的高、中、低3個(gè)劑量，其中，中劑量應(yīng)與準(zhǔn)備進(jìn)行臨床Ⅱ期試驗(yàn)的劑量相同或接近，3個(gè)劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系； ? 受試者選擇：選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書；
試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用三交叉拉丁方設(shè)計(jì)，全部受試者隨機(jī)進(jìn)入3個(gè)試驗(yàn)組，每組受試者每次試驗(yàn)時(shí)分別接受不同劑量的試驗(yàn)藥，3次試驗(yàn)，每名受試者均按拉丁方設(shè)計(jì)的順序
接受過高、中、低三個(gè)劑量，兩次試驗(yàn)間隔均應(yīng)超過5個(gè)半衰期，一般間隔7~10天。 三交叉拉丁方方案
隨機(jī)分組 第一次試驗(yàn)劑量 第二次試驗(yàn)劑量 第三次試驗(yàn)劑量 低 中 高 第一組 中 高 低 第二組 高 低 中 第三組 生物樣本選擇適宜的分離測(cè)試方法，最常用的方法為高效液相色譜法；應(yīng)詳細(xì)寫明具
體的測(cè)試方法、測(cè)試條件和所用儀器名稱、型號(hào)、生產(chǎn)廠等信息； ? 藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控方法 精確度（Precision）：日內(nèi)差CV%應(yīng)<10%，最好<5%。
重復(fù)性（Reproducibility）：日間差CV%應(yīng)<10%。
靈敏度（Sensitivity）：①要求能測(cè)出3~5個(gè)半衰期后的血藥濃度，或能檢測(cè)出1/10Cmax濃度；②確定為靈敏度的最低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān)系的直線范圍內(nèi)，并能達(dá)到精確度考核要求。
回收率（Recovery）：在所測(cè)標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)藥物自生物樣品中的回收率應(yīng)不低于70%。
特異性（Specificity）：應(yīng)證明所測(cè)藥物為原形藥。
相關(guān)系數(shù)（Correlation Coefficient）：應(yīng)用兩種方法測(cè)定時(shí)，應(yīng)求相關(guān)系數(shù)R值，并作圖表示。
藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定應(yīng)按SDA審評(píng)要求提供藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)； ? 藥代動(dòng)力學(xué)研究總結(jié)報(bào)告應(yīng)提供： 研究設(shè)計(jì)與研究方法； 測(cè)試方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果； 每名受試者給藥后各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，藥時(shí)曲線圖；
對(duì)所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說明其臨床意義，對(duì)Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案提出建議；
3、連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)
受試者選擇8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書，各項(xiàng)健康檢查觀察項(xiàng)目同單次給藥耐受性試驗(yàn)； ? 受試者于給藥前24小時(shí)、給藥后24小時(shí)、給藥后72小時(shí)（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時(shí)）進(jìn)行全部檢查，檢查項(xiàng)目與觀察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)符合審評(píng)要求；
全部受試者試驗(yàn)前1日入�、衿诓》�，接受給藥前24小時(shí)各項(xiàng)檢查，晚餐后禁食12小時(shí)。試驗(yàn)當(dāng)天空腹給藥，給藥后2小時(shí)進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)早餐。劑量選擇準(zhǔn)備進(jìn)行II期試驗(yàn)的劑量，每日1次或2次，間隔12小時(shí)，連續(xù)給藥7天。 二、II/III期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)
1、II/III期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需遵守以下基本原則與指導(dǎo)原則： 《赫爾辛基宣言》
我國現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》； ? 我國現(xiàn)行《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》； ? 各類專業(yè)的新藥臨床研究指導(dǎo)原則；
進(jìn)行國外一類新藥（特別是ICH成員國的一類新藥）時(shí)，除執(zhí)行我國法規(guī)與指導(dǎo)原則外，還需符合ICH-GCP要求；
2、II/III期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中倫理方面的考慮要點(diǎn)：
赫爾辛基宣言倫理原則、GCP指導(dǎo)原則；
臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)前應(yīng)認(rèn)真評(píng)估試驗(yàn)的利益與風(fēng)險(xiǎn)；
確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私； 臨床試驗(yàn)方案（Protocol）、病例報(bào)告表（CRF）與受試者知情同意書（Informed Consent Form）均應(yīng)在試驗(yàn)前經(jīng)倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件；
試驗(yàn)開始前需獲得每例受試者完全自愿簽署的知情同意書，知情同意書一式兩份，分別由受試者及研究者保存；
參加試驗(yàn)的研究乾應(yīng)時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé)，保證受試者的用藥安全； 每個(gè)參加試驗(yàn)的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓(xùn)練； 臨床試驗(yàn)應(yīng)建立試驗(yàn)質(zhì)量控制系統(tǒng)。
3、II/III期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中專業(yè)方面考慮的要點(diǎn)：
試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分考慮GCP指導(dǎo)原則中有關(guān)專業(yè)方面的規(guī)定，并符合《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行SFDA《藥品注冊(cè)管理辦法》中規(guī)定的注冊(cè)要求；
II期臨床試驗(yàn)必須設(shè)對(duì)照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，常采用雙盲隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)（Double-Blind, Randomized, ParallelControlled ClinicalTrial）。雙盲法試驗(yàn)用藥在外觀、色香味等方面均應(yīng)一致，只標(biāo)明A藥或B藥，如制備外在特征無區(qū)別的A、B兩藥確有困難時(shí)，可采用雙盲雙模擬法（Double-Blind,Double DummyTechnique），即同時(shí)制備與A藥一致的安慰劑（A0），和與B藥一致的安慰劑（B0），兩組病例隨機(jī)分組，一組服A+B0，另一組服B+A0，從而使兩組所服藥物在數(shù)量、外觀與色香味上均無區(qū)別。III期臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)要求原則上與II期試驗(yàn)相同，但I(xiàn)II期臨床的對(duì)照試驗(yàn)可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照開放試驗(yàn)（Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial）。
II/III期臨床病例數(shù)估計(jì)（Assessment of Trial Size）。 ·各期臨床試驗(yàn)病例數(shù)應(yīng)符合SFDA規(guī)定的最低要求，即II期臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)組例數(shù)不少于100例，做2個(gè)或2個(gè)以上適應(yīng)癥的，每個(gè)適應(yīng)癥不少于60例；III期臨床試驗(yàn)要求試驗(yàn)組例數(shù)不少于300例（避孕藥為1000例，開放試驗(yàn)），未具體規(guī)定對(duì)照組的例數(shù)，可根據(jù)試驗(yàn)藥適應(yīng)癥多少、病人來源多寡來考慮，如單一適應(yīng)癥，一般可考慮試驗(yàn)組100例、設(shè)對(duì)照組100例（1:1），試驗(yàn)組另200例不設(shè)對(duì)照，進(jìn)行無對(duì)照開放試驗(yàn)，如果有2種以上主要適應(yīng)癥時(shí)，可考慮試驗(yàn)組與對(duì)照組各200例（1:1），試驗(yàn)組100例不設(shè)對(duì)照，若有條件，試驗(yàn)組300例全部設(shè)對(duì)照當(dāng)然最好。如果SFDA根據(jù)品種的具體情況明確規(guī)定了對(duì)照組的.例數(shù)要求，則按規(guī)定例數(shù)進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)；小樣本臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的比例以1:1為宜。
如果試驗(yàn)需要，還可按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求計(jì)算試驗(yàn)例數(shù)作為參考。如試驗(yàn)藥療效明顯超過對(duì)照藥時(shí)，為獲得試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論，可按附件中的公式計(jì)算出試驗(yàn)應(yīng)選擇的病例數(shù)。
對(duì)于某些藥物類別，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗(yàn)?zāi)康娜缬^察一定試驗(yàn)期內(nèi)對(duì)血壓血脂的影響，還有長期的試驗(yàn)?zāi)康娜绫容^長期治療后疾病的死亡率或嚴(yán)重
并發(fā)癥的發(fā)生率等，則III期臨床試驗(yàn)就不單是擴(kuò)大II期試驗(yàn)的病例數(shù)，還應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)的目的要和要求進(jìn)行詳細(xì)的設(shè)計(jì)，并做出周密的安排，才能獲得科學(xué)的結(jié)論。 應(yīng)制訂明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入排除標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判定指標(biāo)為正�；虍惓５臉�(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)不同類別的藥物的特點(diǎn)和試驗(yàn)要求在試驗(yàn)方案中規(guī)定明確的標(biāo)準(zhǔn)。
劑量與給藥方法（Dosage and Administration）：參照說明書或I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果來制訂；
療效評(píng)價(jià)（Assessment of Efficacy）：療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)要選擇公認(rèn)的所謂金標(biāo)準(zhǔn)，無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的按照新藥臨床研究及專業(yè)治療的指導(dǎo)原則來制訂； 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)（Evaluation of Adverse Drug Reactions）：目前存在兩種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
不良事件與試驗(yàn)藥物的關(guān)系評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)
5級(jí)評(píng)定 肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 可能無關(guān) 肯定無關(guān) 7級(jí)評(píng)定 肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 很可能無關(guān) 可能無關(guān) 肯定無關(guān)
無法評(píng)定 病人依從性（Patient Compliance）：門診病例一般很難滿足依從性要求，如果目標(biāo)適應(yīng)癥人群多數(shù)來自門診病人，則在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮采取必要措施以提高其依從性。
數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析（Data Management and Statistical Analysis）：應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中考慮好數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析方法，既要符合專業(yè)要求也要達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。
4、IV期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)
IV期臨床試驗(yàn)為上市后開放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組，但也不排除根據(jù)需要對(duì)某些適應(yīng)癥或某些試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；
IV期臨床試驗(yàn)病例數(shù)按SFDA規(guī)定，要求≥20xx例；
IV臨床試驗(yàn)雖為開放試驗(yàn)，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項(xiàng)觀察指標(biāo)等都可參考II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。
臨床試驗(yàn)病例數(shù)計(jì)算公式：
N=[P1*（1-P1）+P2*（1-P2）]/[(P2-P1）)*(P2-P1)]*F(α*β)
其中：
N=估算的應(yīng)試驗(yàn)病例數(shù)
P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對(duì)照藥）估算的有效率，假設(shè)P1=90% P2=試驗(yàn)藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時(shí)的有效率，假設(shè)P2=95% α=一類誤差（TypeI Error）常定為0.05
β=二類誤差（TypeII Error）常定為0.10，1-β=0.90 F（α×β）=10.5
F（α×β）可查下表得到
F值表
β(TypeII Error) α(TypeI Error) 0.05 10.8 13.0 15.8 17.8 0.1 8.6 10.5 13.0 14.9 0.2 6.2 7.9 10.0 11.7 0.5 2.7 3.8 5.4 6.6 0.1 0.05 0.02 0.01
臨床試驗(yàn)方案 篇2
1.目的
為保證藥物臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》制定本操作程序。
2.范圍
各期臨床試驗(yàn)、人體生物利用度或生物等效性試驗(yàn)全過程，包括組織臨床監(jiān)查、臨床稽查、記錄和報(bào)告。
3.責(zé)任
臨床醫(yī)學(xué)部及全體臨床監(jiān)查員均應(yīng)執(zhí)行此操作程序,臨床醫(yī)學(xué)部各大區(qū)負(fù)責(zé)人,各地主管負(fù)責(zé)監(jiān)督檢查，臨床醫(yī)學(xué)部負(fù)責(zé)抽查執(zhí)行情況。
4.內(nèi)容
4.1監(jiān)查的時(shí)間安排
�。ǜ鶕�(jù)方案和進(jìn)度，合理安排監(jiān)查頻率及每次所需時(shí)間。）
4.1.1一般情況下，各地區(qū)監(jiān)查員定期對(duì)臨床醫(yī)院做監(jiān)查， 1周1次，每家醫(yī)院時(shí)間不少于2小時(shí)。
4.1.2各臨床監(jiān)查主管每2周對(duì)所在城市的臨床醫(yī)院進(jìn)行1次監(jiān)查，每家醫(yī)院的訪視時(shí)間不少0.5小時(shí)。
4.1.3臨床醫(yī)學(xué)部人員2月1次，每一城市不少于3天。特殊情況下，可進(jìn)行調(diào)整。
4. 2準(zhǔn)備
4.2.1按照常規(guī)對(duì)監(jiān)查工作進(jìn)行列表，檢查是否所有項(xiàng)目都已就緒。
4.2.2回顧試驗(yàn)進(jìn)度，查閱近期的監(jiān)查報(bào)告，了解完成情況和上次監(jiān)查的有關(guān)問題。
4.2.3復(fù)習(xí)研究方案、研究者手冊(cè)及相關(guān)資料，了解最新的要求和來自臨床醫(yī)學(xué)部的規(guī)定與信息。
4.2.4與研究者聯(lián)系，詢問最新情況，了解有無特殊問題或需要，確定具體訪視時(shí)間。
4.2.5與本地區(qū)監(jiān)查員或臨床醫(yī)學(xué)部負(fù)責(zé)人討論可能的問題，得到統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。
4.2.6做出監(jiān)查訪問計(jì)劃，檢查和帶齊所有文件、表格、報(bào)告、資料和物品。
4.3實(shí)施
4.3.1與研究人員會(huì)面，說明本次監(jiān)查目的和任務(wù)，了解并記錄試驗(yàn)進(jìn)展情況，討論以往問題，了解現(xiàn)存問題。
4.3.2檢查試驗(yàn)檔案文件夾、研究人員簡歷。
4.3.3監(jiān)查知情同意書簽字日期與入選日期、簽名情況。
4.3.4檢查受試者原始記錄，將CRF與原始記錄核對(duì)，標(biāo)出疑問數(shù)據(jù)，請(qǐng)研究人
員確認(rèn)或更正，檢查重點(diǎn)
4.3.4.1入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，有無違反方案要求。
4.3.4.2是否按入組時(shí)間先后分配受試者隨機(jī)號(hào)碼。
4.3.4.3受試者是否按規(guī)定要求進(jìn)行評(píng)分與試驗(yàn)室檢查，有無拖延或遺漏。
4.3.4.4數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、可辨認(rèn)性、合理性。
4.3.4.5記錄前后的一致性、有無矛盾或遺漏。
4.3.4.6實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，尤其是異常結(jié)果的記錄和追蹤情況。
4.3.4.7安全性數(shù)據(jù)及記錄，確認(rèn)有無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。
4.3.4.8不良事件的處理是否附合方案要求。
4.3.5與研究人員一起回顧問題，監(jiān)督和檢查解決的情況。
4.3.6對(duì)集中的問題，與研究人員一起復(fù)習(xí)試驗(yàn)的規(guī)定和要求，必要時(shí)重點(diǎn)培訓(xùn)有關(guān)規(guī)定。
4.3.7試驗(yàn)藥品的檢查
4.3.7.1檢查藥品的保存和記錄情況。
4.3.7.2核對(duì)藥品數(shù)量，與記錄的數(shù)量是否一致。
4.3.7.3檢查盲底信封。
4.3.7.4受試者實(shí)際用藥情況，是否與記載的一致，并符合方案要求。
4.3.8受試者提前中止情況和記錄，完成相應(yīng)的檢查和跟蹤。
4.3.9更新信息和資料，與研究者交流其他醫(yī)院的情況和經(jīng)驗(yàn)。
4.3.10研究用品、表格數(shù)量的'檢查，以保證其供應(yīng)。
4.3.11研究人員及職責(zé)有無變化，研究設(shè)施有無變化，實(shí)驗(yàn)室正常值是否更新。
4.3.12其他情況
4.3.13結(jié)束訪視
4.3.13.1在離開之前，總結(jié)本次監(jiān)查的結(jié)果和情況，與研究者再次確定此次發(fā)現(xiàn)的問題,和解決的方法，重申各項(xiàng)管理要求,詢問試驗(yàn)中有無其它需要。
4.3.13.2在監(jiān)查情況記錄表上登記，請(qǐng)研究者簽字并注明日期。
4.3.13.3預(yù)約下次監(jiān)查的時(shí)間，感謝配合與付出的時(shí)間和工作。
4.4報(bào)告和跟蹤
4.4.1完成監(jiān)查訪報(bào)告，定期上交臨床醫(yī)學(xué)部。監(jiān)查報(bào)告的內(nèi)容根據(jù)試驗(yàn)的不同階段、監(jiān)查工作的重點(diǎn)和工作程序而定。
4.4.2每周召開本地區(qū)(城市)項(xiàng)目組會(huì)議，由臨床主管或臨床監(jiān)查員輪流主持，討論各醫(yī)院情況，交流和解決問題，制定下一步工作計(jì)劃，并進(jìn)行書面記錄，每月3日前上報(bào)臨床醫(yī)學(xué)部，以便其全面掌握情況。
4.4.3將取回的藥品、物品、CRF表等按規(guī)定保存或寄回公司臨床醫(yī)學(xué)部。
4.4.4更新公司的各項(xiàng)試驗(yàn)跟蹤表格，如研究進(jìn)展匯總表、就診情況分類表等。
4.4.5跟蹤未解決的問題，直到在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)有了結(jié)果。
4.4.6與地區(qū)經(jīng)理或其他部門協(xié)調(diào)。
4.4.7及時(shí)反饋臨床醫(yī)生對(duì)產(chǎn)品的意見和建議。
臨床試驗(yàn)方案 篇3
一、 定義：
試驗(yàn)方案（Protocol）：敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。
二、GCP第四章有關(guān)試驗(yàn)方案的敘述
第十六條 臨床試驗(yàn)開始前應(yīng)制定試驗(yàn)方案，該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。 第十七條 臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：
�。ㄒ唬┰囼�(yàn)題目；
�。ǘ┰囼�(yàn)?zāi)康�，試�?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能；
（三）申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場所，研究者的姓名、資格和地址；
�。ㄋ模┰囼�(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；
�。ㄎ澹┦茉囌叩娜脒x標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；
（六）根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)；
�。ㄆ撸┰囼�(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說明；
�。ò耍⿺M進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等；
（九）試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件；
�。ㄊ┡R床觀察、隨訪和保證受試者依從性的.措施；
（十一）中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；
�。ㄊ┋熜гu(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析；
�。ㄊ┦茉囌叩木幋a、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)；
（十四）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸；
�。ㄊ澹┰囼�(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；
�。ㄊ┙y(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；
�。ㄊ撸⿺�(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；
�。ㄊ耍┡R床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；
�。ㄊ牛┰囼�(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；
�。ǘ┡R床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；
�。ǘ唬┰囼�(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；
�。ǘ└鞣匠袚�(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；
（二十三）參考文獻(xiàn)。
第十八條 臨床試驗(yàn)中，若確有需要，可以按規(guī)定程序?qū)υ囼?yàn)方案作修正。
三、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的重要性
�。�1）是臨床試驗(yàn)的主要文件 （2）是實(shí)施GCP的重要環(huán)節(jié) （3）是倫理審核的重點(diǎn)內(nèi)容
�。�4）是進(jìn)行研究、監(jiān)查、稽查的重要依據(jù)
�。�5）是對(duì)藥品進(jìn)行有效性、安全性評(píng)價(jià)的可靠保證
四、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的原則
（一）臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中必須設(shè)立對(duì)照組 1. 目的和意義：
目的：比較新藥與對(duì)照藥治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義
意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗(yàn)藥物，而不是其它因素入如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 2. 對(duì)照試驗(yàn)的類型：平行對(duì)照試驗(yàn)和交叉對(duì)照試驗(yàn)
（1） 平行對(duì)照試驗(yàn)
優(yōu)點(diǎn)：組間可比性強(qiáng)，各種干擾因素可因隨機(jī)分配而平衡；
結(jié)果及結(jié)論較可靠，常與隨機(jī)、盲法結(jié)合，具有說服力。
缺點(diǎn)：需消耗較大的人力、物力和時(shí)間
試驗(yàn)組 陽性結(jié)果 陰性結(jié)果 陽性結(jié)果 陰性結(jié)果
合格的受試對(duì)象
分層隨機(jī)分組 對(duì)照組
（2） 交叉對(duì)照試驗(yàn) 合格的 受試對(duì)象
A藥 陽性 陰性
隨機(jī)分配 組2
B藥 陽性
組1 清除期
B藥 陽性 陰性
陰性
清除期
A藥 陽性 陰性
優(yōu)點(diǎn)：① 隨機(jī)分配，設(shè)立對(duì)照，論證強(qiáng)度好；
�、� 自身對(duì)照，可減少個(gè)體差異的影響； ③ 所需樣本量少。缺點(diǎn)：① 觀察期長，為清除治療殘余效應(yīng)影響；
�、� 殘效清除期無任何治療，對(duì)某些病例病情不利；
�、� 難以保證每一觀察病例都能完成兩個(gè)階段的治療，且同意病例不可能在兩個(gè)階段保持完成相同的病情；
④ 使用受限，常以某些病情較穩(wěn)定的慢性疾病為宜，對(duì)急性、重癥病例不宜采用。
3. 對(duì)照藥的選擇：陽性對(duì)照和安慰劑對(duì)照
陽性對(duì)照：原則上應(yīng)選擇同一家族藥物中公認(rèn)較好的品種
安慰劑對(duì)照：常用于輕癥或功能性疾病患者，不用于急、重或較重器質(zhì)性病變的病人
（二）隨機(jī)化概念與盲法試驗(yàn)
1.隨機(jī)化概念：臨床對(duì)照試驗(yàn)中各組病例的分配必須實(shí)行隨機(jī)化。隨機(jī)化是指將病例分配進(jìn)入試驗(yàn)藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機(jī)編排的序號(hào)入組。
目的：隨機(jī)納入，減少偏因干擾，排除分配誤差，保證可比性。
方法：根據(jù)不同試驗(yàn)的要求，可采用隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)隨機(jī)、配對(duì)隨機(jī)、分層隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)。 2.盲法試驗(yàn)
�、� 單盲法：醫(yī)護(hù)人員不設(shè)盲、病人設(shè)盲，試驗(yàn)藥和對(duì)照藥外觀有區(qū)別。 ② 雙盲法：醫(yī)護(hù)人員和病人均設(shè)盲，試驗(yàn)藥和對(duì)照藥外觀和氣味均無區(qū)別。 ③ 雙盲、雙模擬法：試驗(yàn)藥A和對(duì)照藥B的外觀或氣味不相同又無法改變時(shí)，可制備二種安慰劑外觀或氣味分別與A和B相同，分組服藥時(shí)，服A藥組加服B安慰劑，服B藥組加服A藥安慰劑，則兩組均分別服用一真一假兩種藥。 （三）病人的依從性
試驗(yàn)方案中應(yīng)設(shè)計(jì)門診病例最好不超過1/3。
病人能否按時(shí)按規(guī)定要求服藥將直接影響臨床試驗(yàn)結(jié)果。門診病人的依從性明顯不如住院病人。對(duì)如何提高門診病人的依從性應(yīng)在方案設(shè)計(jì)中考慮到，提出具體措施。 （四）有效性評(píng)價(jià)
我國新藥有效性評(píng)價(jià)采用4級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，以痊愈+顯效的病例數(shù)統(tǒng)計(jì)有效率。 痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室（化驗(yàn)等）檢查與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。 顯效：以上4個(gè)方面之一未恢復(fù)正常。 進(jìn)步：有2個(gè)方面未恢復(fù)正常。 無效：治療3天后無變化或惡化。 （五）安全性評(píng)價(jià) 1.評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：
凡臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的各種反應(yīng)，包括異常癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室或特殊檢查異常，均應(yīng)準(zhǔn)確記錄即隨訪。
不良時(shí)間與所試藥物（試驗(yàn)藥、對(duì)照藥）的相關(guān)性評(píng)定：
5級(jí)評(píng)定：1-肯定有關(guān)、2-很可能有關(guān)、3-可能有關(guān)、4-可能無關(guān)、5-肯定無關(guān)。
1+2+3的病例數(shù)總和
不良反應(yīng)率 ＝ 入選病例總數(shù) 2.嚴(yán)重不良事件報(bào)告制度
臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中必須明文規(guī)定：嚴(yán)重不良事件一經(jīng)發(fā)現(xiàn)必須在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告申辦單位的監(jiān)察員或/和申辦者代表，同時(shí)在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告主要研究者（組長單位項(xiàng)目負(fù)責(zé)人）。應(yīng)按我國GCP規(guī)定，立即報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理當(dāng)局和衛(wèi)生行政領(lǐng)導(dǎo)。
嚴(yán)重不良事件按照國際規(guī)定包括以下幾種：死亡、威脅生命、致殘或喪失部分生活能力、需住院治療、延長住院時(shí)間、導(dǎo)致先天畸形。 （六）實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）
為確保臨床試驗(yàn)方案中所設(shè)計(jì)的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無誤的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無誤地執(zhí)行和落實(shí)，方案設(shè)計(jì)中應(yīng)強(qiáng)調(diào)為時(shí)臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的重要性和必要性。SOP并不包括在臨床試驗(yàn)方案中，應(yīng)另行制訂，包括試驗(yàn)前SOP、試驗(yàn)中SOP與試驗(yàn)后SOP。
五、各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)
�。ㄒ唬蚱谂R床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn) 1.需遵守以下基本原則與指導(dǎo)原則
《赫爾辛基宣言》、《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、WHO的GCP指導(dǎo)原則、ICH-GCP指導(dǎo)原則、《新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則》等。
2.倫理學(xué)要求：
應(yīng)充分權(quán)衡對(duì)受試者健康預(yù)期的受益和風(fēng)險(xiǎn)。
3.科學(xué)要求
�、� 符合GCP及《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的技術(shù)要求、《藥品注冊(cè)管理辦法》中的注冊(cè)要求。
�、� 應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判斷指標(biāo)為正�；虍惓５臉�(biāo)準(zhǔn)。
�、� 必須設(shè)對(duì)照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。
�、懿±龜�(shù)估計(jì)：SFDA規(guī)定的最低病例數(shù)要求，Ⅱ期；⑤明確規(guī)定病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)；①按照《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定應(yīng)在新藥申報(bào)生產(chǎn)前；②病例數(shù)：試驗(yàn)組應(yīng)≥300例，未具體規(guī)定對(duì)照組的；③對(duì)照試驗(yàn)：原則上與Ⅱ期盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，但；①為上市后開放試驗(yàn)，可不設(shè)對(duì)照組；③雖為開放性試驗(yàn)，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、；
④ 病例數(shù)估計(jì)：SFDA規(guī)定的最低病例數(shù)要求，Ⅱ期需進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)100對(duì)，即試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各100例共計(jì)200例。
⑤ 明確規(guī)定病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)。
�。ǘ笃谂R床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)
�、� 按照《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定應(yīng)在新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)之后進(jìn)行。
�、� 病例數(shù)：試驗(yàn)組應(yīng)≥300例，未具體規(guī)定對(duì)照組的例數(shù)�？筛鶕�(jù)試驗(yàn)藥適應(yīng)癥多少、病人來源多寡來考慮。
�、� 對(duì)照試驗(yàn)：原則上與Ⅱ期盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，但Ⅲ期臨床的對(duì)照試驗(yàn)可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照開放試驗(yàn)。 （三）Ⅳ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)
�、� 為上市后開放試驗(yàn)，可不設(shè)對(duì)照組。 ② 按SFDA最低病例數(shù)要求，病例數(shù)﹥20xx例。
�、� 雖為開放性試驗(yàn)，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項(xiàng)觀察指標(biāo)等都可參考Ⅱ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。
臨床試驗(yàn)方案 篇4
摘要：臨床試驗(yàn)方案是證實(shí)科學(xué)研究內(nèi)容真實(shí)有效的載體。科學(xué)的研究方法、合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及正確的療效評(píng)價(jià)是合格的臨床試驗(yàn)方案的基礎(chǔ)和前提。然而，縱觀國內(nèi)中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、循證醫(yī)學(xué)及臨床流行病學(xué)應(yīng)用、醫(yī)學(xué)倫理設(shè)計(jì)等諸多條目上存在問題。該文從上述問題出發(fā)，以中藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床研究方案為例，闡述相關(guān)內(nèi)容并進(jìn)行深入思考。同時(shí)，該文以大數(shù)據(jù)時(shí)代為背景，結(jié)合目前中醫(yī)藥發(fā)展遇見的瓶頸和未來發(fā)展趨勢(shì)，就如何有效地利用信息化、科學(xué)化和多樣化的數(shù)據(jù)庫展開討論，為有志于發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)的臨床和科研工作者提供啟迪。
關(guān)鍵詞：中醫(yī)藥；臨床試驗(yàn)；方案設(shè)計(jì)；大數(shù)據(jù)；膝骨關(guān)節(jié)炎
在國家和政府的大力支持下，中醫(yī)藥事業(yè)已在近年來取得了長足的進(jìn)步與發(fā)展。大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，給予了中醫(yī)界人士更多的啟示與機(jī)會(huì)去審視并革新已有的中醫(yī)藥研究思維，洞見中醫(yī)藥學(xué)術(shù)規(guī)律特征，預(yù)測(cè)中醫(yī)藥學(xué)術(shù)未來發(fā)展趨勢(shì)[1]。其中，中醫(yī)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和規(guī)范性，是將中醫(yī)藥推向世界舞臺(tái)的關(guān)鍵力量。筆者通過閱讀大量相關(guān)文獻(xiàn)及親身參與相關(guān)課題研究，逐漸發(fā)現(xiàn)國內(nèi)中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在不同程度的缺失與紕漏。本文將以筆者親身參與的中藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎（Kneeosteoarthritis，KOA）臨床試驗(yàn)研究方案為例，就當(dāng)前中醫(yī)藥臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在的相關(guān)問題進(jìn)行總結(jié)，并結(jié)合當(dāng)前大數(shù)據(jù)發(fā)展趨勢(shì)，對(duì)比傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomizedcontrolledtrial，RCT）和新興的真實(shí)世界研究（Realworldstudy，RWS），對(duì)中醫(yī)藥未來發(fā)展提出自己的見解。
1臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)存在的問題
臨床試驗(yàn)方案是描述臨床試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)、目的、設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、試驗(yàn)執(zhí)行和完成條件的文件[2-3]。臨床試驗(yàn)方案是臨床試驗(yàn)研究成敗的關(guān)鍵，也是控制臨床試驗(yàn)實(shí)施的標(biāo)桿。筆者通過查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)前中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)方案在隨機(jī)對(duì)照和盲法運(yùn)用、樣本量估算、安慰劑應(yīng)用、倫理設(shè)計(jì)、療效評(píng)價(jià)和試驗(yàn)方案注冊(cè)等方面存在問題。
1.1隨機(jī)對(duì)照和盲法
RCT是評(píng)價(jià)干預(yù)措施有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。毛兵等[5]根據(jù)Cochrane手檢指南手檢《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》等13種中醫(yī)藥期刊發(fā)表于1999—20xx年的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)RCT發(fā)表數(shù)量所占百分比即使逐年提高，但也只在20xx年達(dá)最高占比35.6%。檢索20xx年在PubMed發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，123篇中醫(yī)藥文章僅占總數(shù)18692篇的0.66%[6]。同時(shí)，很多研究者錯(cuò)誤的理解“隨機(jī)”概念，如孫元瑩等[7]在腎衰3號(hào)治療難治性腎病綜合征67例臨床觀察一文中隨機(jī)將97例受試者分為治療組67例和對(duì)照組30例，而作者并沒有解釋其中原因，很難讓讀者相信試驗(yàn)的真實(shí)性。與此同時(shí)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)只有配合盲法才能減少試驗(yàn)中的選擇性偏倚，盲法是控制偏倚的重要措施[8]。然而，我國中醫(yī)藥RCT盲法的使用還存在很多問題[9]，如盲法使用率低，盲法報(bào)告不規(guī)范、不完整，盲法的設(shè)計(jì)難以判斷，不重視評(píng)估盲法的實(shí)施。盲法使用和描述的缺失勢(shì)必會(huì)造成試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)質(zhì)量的下降[10]。
1.2樣本量的估算
樣本量的估算是臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中的重要問題。樣本量估算是在保證科研結(jié)論具有一定可靠性條件下，確定最少的觀察例數(shù)[11]。準(zhǔn)確的樣本量估算不但可以提高臨床試驗(yàn)結(jié)論的可靠性和準(zhǔn)確性，還可以很大程度上避免臨床試驗(yàn)造成的資源浪費(fèi)。目前造成中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)方案樣本量估算步驟缺失或計(jì)算不準(zhǔn)確的原因可能歸因于研究者對(duì)樣本量估算的意義了解不深刻和樣本量估算所用公式中一些數(shù)值指標(biāo)概念模糊。
1.3安慰劑的應(yīng)用
安慰劑是一種劑型、大小、顏色、氣味、口感等與試驗(yàn)用藥相同的模擬藥物而并非是真正的藥。安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的本質(zhì)就是回答藥物是否真實(shí)有效的試驗(yàn)[12]。20xx年，美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）在新藥研究中指出：隨機(jī)、雙盲、安慰劑研究得到的臨床證據(jù)等級(jí)是最高的[13]。然而，國內(nèi)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)中安慰劑的使用情況不容樂觀。武勝萍等[14]回顧了中國近30年臨床研究中安慰劑的應(yīng)用現(xiàn)狀，從納入的301篇文獻(xiàn)中統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)臨床研究中對(duì)相關(guān)安慰劑內(nèi)容描述甚少。王瓊等[15]的檢索結(jié)果與前者一致。
1.4倫理設(shè)計(jì)
在受試者法律意識(shí)和自我保護(hù)意識(shí)增強(qiáng)和反安慰劑效應(yīng)等概念逐漸被研究者熟知并重視的今天，臨床試驗(yàn)中包括知情同意書的簽署和倫理委員會(huì)的倫理審查在內(nèi)的倫理設(shè)計(jì)顯得尤為重要。倫理設(shè)計(jì)是所有臨床試驗(yàn)必不可少的部分。倫理設(shè)計(jì)應(yīng)遵循《赫爾辛基宣言》《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南》和我國《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的原則，使受試者的尊嚴(yán)、權(quán)力、安全和健康得到保證。高亞等[16]采用Berdeu量表對(duì)17本中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)倫理學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)959篇RCT試驗(yàn)中，安慰劑倫理學(xué)正當(dāng)性完整報(bào)告的僅有1篇，且本研究發(fā)現(xiàn)倫理質(zhì)量報(bào)告總體質(zhì)量不高。
1.5療效評(píng)價(jià)
結(jié)局指標(biāo)的選擇將直接決定臨床試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)[17]。梁曉春認(rèn)為[18]，目前中醫(yī)藥進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)時(shí)，只停留在臨床癥狀的改善，沒有證候的變化，難以體現(xiàn)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)和特色�？梢酝ㄟ^建立中醫(yī)特色的患者報(bào)告結(jié)局（Patientreportoutcome，PRO）量表的方式客觀反映針對(duì)中醫(yī)證候治療的效果，同時(shí)對(duì)中醫(yī)藥國際化推廣起到關(guān)鍵作用[19-20]。
1.6試驗(yàn)方案注冊(cè)
臨床試驗(yàn)方案注冊(cè)指在公開的臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行登記，以便公眾了解整個(gè)臨床研究的重要信息[4]。實(shí)行中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)方案注冊(cè)，可以提高試驗(yàn)的真實(shí)性、透明度及可信度，減少發(fā)生偏倚的可能性。截止20xx年2月25日，中國在國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)（InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors，ICMJE）認(rèn)證的臨床試驗(yàn)一級(jí)注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)11234個(gè)，僅占全世界總注冊(cè)數(shù)量的8.05%[21]。通過數(shù)據(jù)可以看出，包括西醫(yī)在內(nèi)的很小一部分中國臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行了相應(yīng)注冊(cè)，中醫(yī)藥相關(guān)肯定少之又少。
2中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究方案設(shè)計(jì)
針對(duì)上文所例舉的相關(guān)問題，中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究在方案設(shè)計(jì)上吸取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，并多次召開專家討論會(huì)，聽取多方意見，規(guī)避問題，修改方案，現(xiàn)以本方案為例，將如上所提及的關(guān)鍵環(huán)節(jié)簡要說明如下。本試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，共納入176例患者，由3家醫(yī)院共同完成。
2.1方案設(shè)計(jì)概述
膝骨關(guān)節(jié)炎作為臨床多發(fā)病和常見病，西醫(yī)對(duì)該病早中期治療效果主要體現(xiàn)在短暫性止疼。中醫(yī)藥治療該病逐漸被臨床醫(yī)學(xué)家所認(rèn)可與運(yùn)用。本中藥是遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科專家以古典經(jīng)方為基礎(chǔ)，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出的治療骨性關(guān)節(jié)炎的臨床經(jīng)驗(yàn)方。旨在評(píng)價(jià)該藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎（腎虛血瘀證）的臨床有效性與安全性；評(píng)估該藥對(duì)膝關(guān)節(jié)疼痛及功能障礙的影響；充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療特色，并最終從蛋白組學(xué)角度深度挖掘其治療機(jī)制。
2.2采用評(píng)價(jià)
“金標(biāo)準(zhǔn)”RCT研究為實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國際化，本課題采用循證醫(yī)學(xué)中證據(jù)等級(jí)最高的RCT研究。同時(shí)為使臨床研究具有高度準(zhǔn)確性和可信度，本研究將采用雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)。試驗(yàn)采用SAS統(tǒng)計(jì)軟件包，產(chǎn)生176個(gè)隨機(jī)編號(hào)，各中心按受試者的就診順序發(fā)給相應(yīng)藥物編號(hào)。同時(shí)考慮到試驗(yàn)藥與安慰劑劑型相同，故采用雙盲法。課題組為保證盲法的實(shí)施，采用藥物和藥物包裝盒編號(hào)的兩級(jí)設(shè)盲。
2.3合理的樣本量估算
本次臨床試驗(yàn)試驗(yàn)組和對(duì)照組按1∶1的比例安排樣本數(shù)。試驗(yàn)組有效率按80%計(jì)算，對(duì)照組有效率按50%計(jì)算。單側(cè)檢驗(yàn)，α取0.05，β取0.2，優(yōu)效界值取10%，根據(jù)樣本量計(jì)算公式：N1=N2=2*（Uα+Uβ）2*P（1-P）/（Pt-Pr-Δ）2=70.33≈71，其中P=（Pt+Pr）/2；兩組共計(jì)142例，考慮脫落剔除因素，放大20%病例。即總納入病例數(shù)176例，每組88例。
2.4合理的安慰劑制作與應(yīng)用
本試驗(yàn)安慰劑主要內(nèi)容物為淀粉輔料，考慮到中藥的特殊制劑及氣味，輔以2%該中藥提取物，制成治療藥安慰劑。
2.5必要的倫理設(shè)計(jì)
倫理設(shè)計(jì)包括倫理審查和知情同意書簽署等。本臨床研究已經(jīng)通過遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。并要求每一位臨床受試者入組前簽署知情同意書，所有知情同意書都已經(jīng)復(fù)印備案。
2.6中西醫(yī)結(jié)合指標(biāo)的療效評(píng)價(jià)
在西醫(yī)評(píng)價(jià)體系基礎(chǔ)上，納入中醫(yī)證候評(píng)價(jià)指標(biāo)是中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的必然發(fā)展趨勢(shì)。本試驗(yàn)將結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)分為主要觀察指標(biāo)和次要觀察指標(biāo)，其目的是為試驗(yàn)結(jié)局評(píng)價(jià)劃分等級(jí)，有利于試驗(yàn)規(guī)范化總結(jié)。
2.7研究方案注冊(cè)
為保證本試驗(yàn)的倫理性、透明性和科學(xué)性，為尊重試驗(yàn)受試者的貢獻(xiàn)，本研究方案在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心進(jìn)行了注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為ChiCTR-IOR-17010706。研究方案的及時(shí)注冊(cè)不僅可以隨時(shí)對(duì)外公開，讓所有醫(yī)學(xué)工作者了解試驗(yàn)進(jìn)度，同時(shí)也為研究方案的發(fā)表奠定了基礎(chǔ)。
3大數(shù)據(jù)時(shí)代與中醫(yī)藥創(chuàng)新
3.1中醫(yī)藥與大數(shù)據(jù)
中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)歷經(jīng)數(shù)千年，以其整體觀念、辨證論治等核心思想在醫(yī)學(xué)行業(yè)中屹立不倒，并取得了長足穩(wěn)定的進(jìn)步與發(fā)展。然而在當(dāng)下這個(gè)現(xiàn)代化和信息化的時(shí)代，那些固有的基本要素反倒在一定程度上成為了中醫(yī)藥發(fā)展的限制與禁錮，使得中醫(yī)藥研究舉步維艱。因?yàn)槿鄙僖?guī)范化文本，沒有緊跟時(shí)代步伐，很多中醫(yī)臨床研究不能被世界所認(rèn)同。所以，“走出去”一直以來都是現(xiàn)代中醫(yī)人的夢(mèng)想。大數(shù)據(jù)時(shí)代的來臨，理應(yīng)帶給中醫(yī)藥學(xué)術(shù)創(chuàng)新與發(fā)展以巨大啟示。大數(shù)據(jù)概念最早由全球知名咨詢公司麥肯錫提出。大數(shù)據(jù)是指無法在可承受的時(shí)間范圍內(nèi)用常規(guī)軟件工具進(jìn)行捕捉、管理和處理的數(shù)據(jù)集合[22]。由此可見，大數(shù)據(jù)同樣站在了整體的角度分析處理問題，與中醫(yī)特點(diǎn)不謀而合。
3.2RCT和RWS
RCT用精確的小樣本來進(jìn)行研究，是一種簡單范式，結(jié)果提示的是靜態(tài)的凈效應(yīng)，反映干預(yù)措施的效力。而真實(shí)世界的中醫(yī)臨床研究是一種復(fù)雜模式，研究復(fù)雜干預(yù)的相關(guān)關(guān)系，以探索或確定干預(yù)的效果[23]。其擁有開放性設(shè)計(jì)、復(fù)雜干預(yù)、數(shù)據(jù)范圍廣、數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)產(chǎn)生等特點(diǎn)。有學(xué)者認(rèn)為[24]，大數(shù)據(jù)臨床試驗(yàn)（Big-dataClinicalTrial，BCT）將取代RCT研究成為未來臨床研究的新模式。而這正是RWS出現(xiàn)的原因。張潤順等[23]制定了真實(shí)世界中醫(yī)研究流程圖，從臨床方案設(shè)計(jì)，到信息化數(shù)據(jù)管理，再到成果的發(fā)展及應(yīng)用一應(yīng)俱全。真實(shí)世界是相對(duì)理想世界而言的。以人為中心、以數(shù)據(jù)為導(dǎo)向、以問題為驅(qū)動(dòng)是真實(shí)世界研究的基本特點(diǎn)、技術(shù)關(guān)鍵和有效途徑[25]。中醫(yī)藥研究應(yīng)該把握這一研究模式，創(chuàng)新成果的出現(xiàn)便指日可待。
3.3從臨床中來，到臨床中去
由中國中醫(yī)科學(xué)院牽頭，全國多家醫(yī)院共同參與研制的“中醫(yī)臨床科研信息共享系統(tǒng)”[26]就是在大數(shù)據(jù)時(shí)代利用信息化大數(shù)據(jù)變革中醫(yī)藥臨床科研的有力工具。這一系統(tǒng)的誕生正是“從臨床中來，到臨床中去”模式的`最好提速工具。中醫(yī)科研及臨床工作者不必再為想要探尋某種結(jié)果而設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，他們只需要利用數(shù)據(jù)庫來挖掘其中隱藏的規(guī)律聯(lián)系，從而使中醫(yī)理念被更多人具體而不是抽象的理解。這是一個(gè)從“為什么”向“是什么”轉(zhuǎn)化的過程。
3.4中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究方案設(shè)計(jì)展望
筆者及筆者所在臨床科研團(tuán)隊(duì)一直致力于中醫(yī)藥治療KOA相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究，在以往的臨床研究中由于某些限制，我們確實(shí)發(fā)現(xiàn)存在方案實(shí)施不順暢、樣本量小、數(shù)據(jù)結(jié)論說服力差等相關(guān)問題。如果在今后的研究中，真正的利用大數(shù)據(jù)系統(tǒng)，將所有搜集的病例電子化和信息化，我們一定能做出大樣本的、說服力強(qiáng)的臨床試驗(yàn)研究。
4討論
高質(zhì)量的中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)方案是保證中醫(yī)藥臨床研究科學(xué)性、真實(shí)性和安全性的前提。現(xiàn)代中醫(yī)藥發(fā)展已經(jīng)進(jìn)入到集循證醫(yī)學(xué)、臨床流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)和量表學(xué)等多學(xué)科交叉、共同發(fā)展的時(shí)代。在臨床研究中，我們應(yīng)該重視臨床方案設(shè)計(jì)的常見問題，在充實(shí)并完善包括中醫(yī)藥學(xué)在內(nèi)的各學(xué)科理論知識(shí)外，主動(dòng)學(xué)習(xí)科學(xué)領(lǐng)域新知識(shí)、新方法和新技能，方能為中醫(yī)藥的世界認(rèn)同做出貢獻(xiàn)。我們還應(yīng)該建立屬于中醫(yī)藥自己的臨床療效評(píng)價(jià)體系，構(gòu)建評(píng)價(jià)量表，完善評(píng)價(jià)方法。如果說大數(shù)據(jù)是一個(gè)新的時(shí)代，不如說是一次世界性的革命。在這次革命中，我們中醫(yī)人應(yīng)該積極完善并建立更多的信息共享平臺(tái)，從而全面、方便、快捷地利用數(shù)據(jù)庫承擔(dān)多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)，真正地實(shí)現(xiàn)臨床科研一體化[19]，為中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供新的循證依據(jù)。當(dāng)然，在革命進(jìn)程中，我們也要時(shí)刻抓住中醫(yī)理論特點(diǎn)，完善證-治-效各類信息[23]，方能為數(shù)據(jù)庫的完成奠定基礎(chǔ)。中醫(yī)藥是中華民族傳統(tǒng)文化的精髓之一，是一個(gè)獨(dú)具特色的醫(yī)學(xué)體系。在這樣一個(gè)信息全球化時(shí)代，作為中醫(yī)藥家族的成員，我們既要繼承先人為我們留下的寶貴經(jīng)驗(yàn)財(cái)富，同時(shí)也要融入發(fā)展的大潮順勢(shì)而為，進(jìn)行戰(zhàn)略性創(chuàng)新。大數(shù)據(jù)繪制當(dāng)代中醫(yī)航海圖[27]，我們應(yīng)該抓住這樣難得的機(jī)遇，以更加開放和包容的姿態(tài)，在信息化的道路上不斷前進(jìn)。
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