針劑生產(chǎn)過程內(nèi)毒素控制方法總結(jié)
針劑生產(chǎn)過程內(nèi)毒素控制方法總結(jié)
篇一：注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理
1無菌保證風(fēng)險(xiǎn)與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)
無菌保證的風(fēng)險(xiǎn)主要來自于以下，即：
● 產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平
● 滅菌工藝的可靠性
● 容器密封完整性
● 無菌保證管理體系
�。�1）產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平
產(chǎn)品滅菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影響：
�、僭牧虾桶b材料中的微生物——風(fēng)險(xiǎn)在于其可能進(jìn)入產(chǎn)品。
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法：
● 制定原輔料采購標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定微生物限度。通常應(yīng)不超過100CFU/g，并不得檢出致病菌。
● 進(jìn)行供應(yīng)商的確認(rèn)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注供應(yīng)商的生產(chǎn)過程對微生物污染、細(xì)菌內(nèi)毒素污染、產(chǎn)品混淆和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的控制措施。
● 對供應(yīng)商及其供應(yīng)的原料進(jìn)行年度質(zhì)量回顧分析，以評估其質(zhì)量狀況。對有質(zhì)量不良趨勢的供應(yīng)商應(yīng)采取針對性的措施，如增加現(xiàn)場檢查的頻率，更嚴(yán)格的抽樣方案。
● 嚴(yán)格管理倉儲條件，確保原料儲存過程中質(zhì)量受控。如干燥、防蟲、防鼠等。包裝材料如玻璃瓶應(yīng)定點(diǎn)采購，其包裝應(yīng)能防止昆蟲進(jìn)入，儲存過程防止受潮長霉。
�、谏a(chǎn)環(huán)境
注射劑的生產(chǎn)從原料稱量開始直至完成密封，都分別在相應(yīng)的潔凈區(qū)進(jìn)行。生產(chǎn)過程各步驟都可能存在藥物直接暴露于環(huán)境的環(huán)節(jié)，存在來自于生產(chǎn)環(huán)境中的微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。為控制上述風(fēng)險(xiǎn)，采用A、B、C、D四個(gè)等級的潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)，分別對應(yīng)注射劑的各生產(chǎn)工序。如能證明在動態(tài)下生產(chǎn)區(qū)的潔凈度能符合上述標(biāo)準(zhǔn)，則來自環(huán)境的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)是較低的。
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法：
● 潔凈區(qū)應(yīng)配置設(shè)計(jì)良好并經(jīng)過驗(yàn)證、定期再驗(yàn)證且良好維護(hù)的空調(diào)凈化系統(tǒng)。潔凈區(qū)新風(fēng)和人員數(shù)量的關(guān)系，應(yīng)至少達(dá)到GB50457-2008《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。
● 空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保證持續(xù)穩(wěn)定地運(yùn)行。
● 空調(diào)凈化系統(tǒng)停機(jī)超出規(guī)定時(shí)間后，應(yīng)重新進(jìn)行潔凈區(qū)的驗(yàn)證。
● 精心設(shè)計(jì)、實(shí)施動態(tài)環(huán)境監(jiān)控方案，保證監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)能反映潔凈區(qū)的實(shí)際情況。
● 對環(huán)境監(jiān)控結(jié)果進(jìn)行環(huán)境質(zhì)量統(tǒng)計(jì)分析。
● 根據(jù)環(huán)境質(zhì)量統(tǒng)計(jì)結(jié)果制定、修訂環(huán)境監(jiān)控警戒標(biāo)準(zhǔn)和糾偏標(biāo)準(zhǔn)，確保能及時(shí)發(fā)現(xiàn)、糾正環(huán)境惡化的趨勢。
● 養(yǎng)成良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣和意識，即環(huán)境監(jiān)控取樣時(shí)段與非取樣時(shí)段的行為一致。
● 制定SOP明確規(guī)定發(fā)生諸如停電、空調(diào)凈化系統(tǒng)故障、環(huán)境超標(biāo)等偏差應(yīng)對措施。
③生產(chǎn)設(shè)備
注射劑通常采用固定的設(shè)備，安裝了生產(chǎn)及在線清洗、消毒等多種工藝管道。因此設(shè)備存在殘留物或微生物的可能，對產(chǎn)品有潛在風(fēng)險(xiǎn)。
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法：
● 設(shè)備在線清潔和在線滅菌的方法應(yīng)足夠詳細(xì)，應(yīng)包含所有影響清潔效果的參數(shù)，如水溫、清潔劑濃度、流速、時(shí)間、閥門的開閉次序和時(shí)間、蒸汽溫度、壓力等的書面規(guī)定，以確保清潔效果的重現(xiàn)性。
● 清潔與滅菌方法，包括清潔、滅菌后最長存放時(shí)間應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。
● 認(rèn)真執(zhí)行、記錄清潔和滅菌過程，發(fā)生偏差應(yīng)及時(shí)調(diào)查、糾正。
● 應(yīng)制定、執(zhí)行可靠的設(shè)備狀態(tài)管理措施，保證設(shè)備的狀態(tài)受控。
● 最好采用經(jīng)驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，自動執(zhí)行、記錄清潔和滅菌程序，設(shè)備狀態(tài)管理由計(jì)算機(jī)完成。
● 與藥品接觸的公用介質(zhì)（如壓縮空氣、惰性氣體等），將對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生直接影響，因此需要對公用介質(zhì)的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制，要求其質(zhì)量等級應(yīng)滿足ISO8573.1（GB/T13277-91）的要求，即露點(diǎn)≤-40℃，塵粒數(shù)≤30.1mg/m（藥品生產(chǎn)企業(yè)可按A級空氣標(biāo)準(zhǔn)評定），含油量≤0.01 mg/m3。
④人員與生產(chǎn)操作
人員及其活動被視為最大的污染源。一方面通過人員對環(huán)境的污染間接影響產(chǎn)品帶菌量，另一方面，某些生產(chǎn)操作中，人員與物料或藥液有可能相互接觸，從而直接污染產(chǎn)品。生產(chǎn)設(shè)備的狀況、尤其是對降低藥液帶菌量有顯著作用的過濾器、清洗輸液瓶和膠塞的設(shè)備、滅菌設(shè)備等狀態(tài)和性能，都對產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平產(chǎn)生影響。
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法：
● 生產(chǎn)操作人員應(yīng)掌握微生物的基本知識，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣。
● 應(yīng)配備質(zhì)地良好的個(gè)人防護(hù)服裝。所有進(jìn)入潔凈室的人員需經(jīng)過更衣程
序培訓(xùn)，制定合理的工作服管理制度。
● 工藝及生產(chǎn)操作設(shè)計(jì)應(yīng)能盡量降低人員和生產(chǎn)操作導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)。
● 選用質(zhì)量可靠的藥液終端過濾器，配合使用適當(dāng)?shù)念A(yù)過濾器，以截留藥。液中的微生物。終端過濾器使用后須經(jīng)完整性測試，使用周期經(jīng)過驗(yàn)證。
● 滅菌前各工序的最長時(shí)限應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。
● 生產(chǎn)設(shè)備或生產(chǎn)過程發(fā)生偏差后應(yīng)分批，并增補(bǔ)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平樣品，為質(zhì)量評價(jià)提供依據(jù)。
● 包裝材料的清洗設(shè)備，如洗瓶機(jī)應(yīng)經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗(yàn)證。設(shè)置設(shè)備關(guān)鍵參數(shù)監(jiān)控和報(bào)警裝置。
�、菸⑸镌诋a(chǎn)品中的增殖
活微生物在適宜的條件下能迅速繁殖而使產(chǎn)品帶菌量急劇增加。充足的水分是必要條件，不同的微生物適宜的繁殖溫度跨度很大。藥液的性質(zhì)，如有無抑菌性、pH等也能顯著影響微生物繁殖速度。通常可將原料和水混合作為生產(chǎn)的起始時(shí)間。一般分為配制時(shí)間，從配制結(jié)束到灌裝結(jié)束的時(shí)間，從灌裝開始到最后一瓶產(chǎn)品滅菌的時(shí)間等。在配制罐或灌裝前的儲罐中的藥液的微生物和內(nèi)毒素污染可視為均勻的，但經(jīng)過灌裝后，就有可能存在污染不均勻的情況。
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法：
● 根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和驗(yàn)證制定各步驟的時(shí)限。對每一種產(chǎn)品都應(yīng)進(jìn)行微生物繁殖驗(yàn)證。通過在產(chǎn)品中接入有代表性的菌株并在生產(chǎn)工藝溫度下培養(yǎng)，可直觀地獲得微生物數(shù)量和時(shí)間的關(guān)系曲線。
● 生產(chǎn)過程中嚴(yán)格執(zhí)行各步驟時(shí)限。發(fā)生偏差后應(yīng)分批、取樣。
● 對以上各風(fēng)險(xiǎn)因素和風(fēng)險(xiǎn)控制方法效果的評價(jià)，可通過對一定周期內(nèi)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析而進(jìn)行，如果超過95%的樣品為低污染水平（如藥液不超過10CFU/100ml），則說明生產(chǎn)過程整體上微生物污染風(fēng)險(xiǎn)控制措施是有效的。
�、尬⑸锬蜔嵝詸z查
從滅菌原理可知，產(chǎn)品無菌保證水平不僅與滅菌前產(chǎn)品中的污染數(shù)量有關(guān)，也與污染菌的耐熱參數(shù)相關(guān)。耐熱參數(shù)（D值）的測定是非常繁瑣且費(fèi)時(shí)的工作，僅在滅菌工藝驗(yàn)證的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)中進(jìn)行，很難用在日常質(zhì)量控制。由于日常生產(chǎn)中產(chǎn)品污染的微生物絕大多數(shù)是不耐熱的，因此可以通過簡便可行的耐熱性檢查作為日常監(jiān)控手段。
耐熱性檢查的步驟如下（應(yīng)遵循無菌操作的要求）。
● 將100ml滅菌前的產(chǎn)品經(jīng)0.45μm濾膜過濾。
● 濾膜浸沒于裝有產(chǎn)品的試管中，將試管置于沸水浴中，保持15分鐘，迅速冷卻。
● 試管中加入一定量的液體培養(yǎng)基，于30℃~35℃培養(yǎng)7天。
● 如無生長，則通過。如有生長，則說明可能存在耐熱菌，需做進(jìn)一步確認(rèn)，如：測定D值或驗(yàn)證用生物指示劑做耐熱性比較，以確定產(chǎn)品是否達(dá)到無菌保證水平。
�。�2）滅菌工藝的可靠性
滅菌工藝的目的是使具有一定微生物污染水平的產(chǎn)品，經(jīng)滅菌后達(dá)到殘存微生物概率不超過百萬分之一的水平。滅菌工藝的可靠性通過以下四個(gè)環(huán)節(jié)保證。
①滅菌設(shè)備的適用性
滅菌設(shè)備的適用性是指滅菌設(shè)備執(zhí)行滅菌工藝的能力，即滅菌設(shè)備對滅菌工藝各參數(shù)的控制準(zhǔn)確度和精確度能否使任意位置的產(chǎn)品的實(shí)際F0值符合滅菌工藝規(guī)定的F0值范圍。例如：某500ml規(guī)格的氯化鈉注射液的滅菌工藝為121℃±1℃，F(xiàn)0值為12~20分鐘，通過執(zhí)行特定的滅菌程序，滅菌設(shè)備如能保證一定的裝載方式下腔室內(nèi)任意位置的產(chǎn)品實(shí)際達(dá)到的F0值在12~20分鐘內(nèi)，就說明
該設(shè)備的適用性良好。顯然，滅菌工藝允許的F0值范圍越窄，對滅菌設(shè)備的控制精確度、熱分布均勻的要求越高。
現(xiàn)代化的滅菌設(shè)備為加熱、冷卻介質(zhì)的流量，以實(shí)現(xiàn)預(yù)定的滅菌工藝，計(jì)算機(jī)同時(shí)自動記錄整個(gè)滅菌過程數(shù)據(jù)。影響滅菌設(shè)備適用性的因素主要為滅菌設(shè)備的設(shè)計(jì)制造，安裝、傳感器的準(zhǔn)確性和精確度、計(jì)算機(jī)程序、設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)等。
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法：
● 通過滅菌設(shè)備的設(shè)計(jì)確認(rèn)，使滅菌設(shè)備以預(yù)定的滅菌工藝為設(shè)計(jì)目標(biāo)。 ● 通過安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)、滅菌工藝驗(yàn)證，證明設(shè)備性能達(dá)到設(shè)計(jì)要求適用于滅菌工藝。
● 至少每半年校驗(yàn)一次關(guān)鍵參數(shù)傳感器，如溫度傳感器，至少每年進(jìn)行一次滅菌設(shè)備再確認(rèn)。
�、跍缇に嚨尿�(yàn)證
滅菌工藝的驗(yàn)證都要經(jīng)以下四個(gè)步驟，因此質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法需確保各步驟的有效性。
● 選擇能抵抗滅菌工藝的生物指示劑。
● 考察各種變量對生物指示劑耐受性的影響（例如，生物指示劑的繁殖，生物指示劑與被滅菌物質(zhì)之間的相互影響）。
● 建立生物指示劑在滅菌過程中破壞的定量指標(biāo)。
● 測定被滅菌物質(zhì)在特定工藝條件下實(shí)現(xiàn)無菌的可能性。
�、蹨缇に嚨膱�(zhí)行
應(yīng)確保滅菌設(shè)備執(zhí)行了滅菌程序，完成了滅菌工藝。主要風(fēng)險(xiǎn)在于：
● 滅菌設(shè)備中的溫度傳感器準(zhǔn)確度發(fā)生漂移，使記錄的滅菌數(shù)據(jù)與真實(shí)值不符合導(dǎo)致的偏差。
● 意外事件如停電等導(dǎo)致的滅菌中斷和數(shù)據(jù)丟失。
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法：
● 至少每6個(gè)月進(jìn)行一次溫度傳感器的校驗(yàn)，每年對滅菌設(shè)備進(jìn)行一次再驗(yàn)證，再驗(yàn)證或校驗(yàn)應(yīng)至少重復(fù)運(yùn)行兩次滅菌程序，以證明其重現(xiàn)性。 ● 啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)設(shè)備、滅菌工藝、測溫探頭等均在驗(yàn)證或校驗(yàn)的有效期內(nèi)。
篇二：中藥注射劑的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查
細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法是應(yīng)用鱟試劑檢測內(nèi)毒素的方法，具有靈敏度高，方法簡便等特點(diǎn)，越來越受到人們的重視。我國1991年就收入衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)，1995年版《中國藥典》正式收載該法。但主要是 用于一些西藥的內(nèi)毒素檢查。近年來也有學(xué)者進(jìn)行了中藥注射劑的應(yīng)用研究，取得了一定的進(jìn)展，為了了解國內(nèi)中藥注射劑的細(xì)菌內(nèi)毒素檢測的研究現(xiàn)狀，筆者查閱了國內(nèi)公開刊物發(fā)表的論文，對有關(guān)中藥注射劑進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的研究現(xiàn)狀作一綜述，以供參考。
1. 板藍(lán)根注射液 宋田政等研究結(jié)果L＝5Eu/ml，用0.25Eu/ml的鱟試劑，MVD＝20（倍）。樣品為1：2、1：4稀釋倍數(shù)，λ＞2.0Eu/ml,有抑制作用。按1：8、1：16倍數(shù)稀釋后對細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)無明顯干擾。取板藍(lán)根注射液按家兔法規(guī)定檢查10批均為陰性，細(xì)菌內(nèi)毒素檢查9批呈陰性，1批呈陽性，呈陽性的檢品用家兔法檢測家兔升溫總和達(dá)1.38℃，接近不合格邊緣。實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為細(xì)菌內(nèi)毒素法可用于板藍(lán)根注射液的熱原檢測試驗(yàn)。
2. 刺五加注射液 廖建萍等研究結(jié)果L＝0.714Eu/ml,用0.25Eu/ml的鱟試劑，MVD＝2.8倍。刺五加注射液2倍稀釋液對細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)無干擾。將3批熱原檢查合格 的刺五加注射液用BET水稀釋2倍，用λ＝0.25Eu/ml的TAL，按細(xì)菌內(nèi)毒素檢查進(jìn)行檢查，結(jié)果3個(gè)批號均符合規(guī)定，與家兔法結(jié)果一致。
3.丹參粉針劑 馮文軍等研究結(jié)果細(xì)菌內(nèi)毒素理論限值（L）＝10Eu/ml，用0.125Eu/ml鱟試劑對4批丹參樣品依法作內(nèi)毒素檢查，并增設(shè)陽性對照管，并用家兔法做熱原檢查，檢驗(yàn)結(jié)果全部合格。
4.參附粉針劑 劉相輝等研究結(jié)果細(xì)菌內(nèi)毒素理論限值（L）＝0.83Eu/ml,用0.25Eu/ml的鱟試劑MVD＝3.3（倍），取三批樣品稀釋成0.3mg/ml,1mg/ml兩個(gè)濃度，按照《中國藥典》規(guī)定的干擾試驗(yàn)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果兩個(gè)濃度對鱟試驗(yàn)均不存在干擾。三批樣品檢查結(jié)果合格。在進(jìn)行鱟試驗(yàn)時(shí)，選擇了不同廠家批號的鱟試劑進(jìn)行靈敏度、干擾性試驗(yàn)和檢測，檢查結(jié)果均合格，說明鱟試驗(yàn)法檢測參附粉針熱原具有可行性。
5.生脈注射液 劉萍等研究結(jié)果的細(xì)菌內(nèi)毒素理論值（L）＝5Eu/ml,用0`25Eu/m的鱟試劑MVD＝20（倍），根據(jù)MVD的計(jì)算值，將樣品稀釋至1：16的濃度，在此稀釋下對試驗(yàn)無干擾，可用鱟試劑檢查法來控制生脈注射液的細(xì)菌內(nèi)毒素限量。
6.魚腥草注射液 劉煒等結(jié)果錢腥草注射液可以由細(xì)菌內(nèi)毒素檢查代替熱原檢查。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查合格的樣品濃度是1：4稀釋，合適的鱟試劑靈敏度為0.25Eu/ml以下（包括 0.25Eu/ml）。
7.β－七葉皂甙鈉 羅宇芬等研究結(jié)果細(xì)菌內(nèi)毒素限值L＝15Eu.mg﹍1，λ＝0.05Eu/mg的檢查靈敏度下，β－七葉皂甙鈉注射液原液、1/4、1/8、1/12、1/16、1/20，5個(gè)濃度系列。結(jié)果β－七葉皂甙鈉注射液原液、1/4、1/8濃度對檢查有干擾；1/16、1/20濃度加內(nèi)毒素的回收率均在有效范圍50%~200%之間，樣品溶液對鱟試劑反應(yīng)
無干擾。本試驗(yàn)具有合適的靈敏度和快速的檢查時(shí)間，在0.0500Eu/mg的檢查靈敏度下，β－七葉皂甙鈉進(jìn)行1/16稀釋，其標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)毒素反應(yīng)時(shí)間少于30min，比凝膠法快一半。
8.大蒜注射液 孫燕等研究結(jié)果細(xì)菌內(nèi)毒素限值L＝5Eu/mg,用0.25Eu/mg的鱟試劑MVD＝20（倍），將樣品稀釋至1：20的濃度，在此濃度下已無干擾作用，且具有較好的回收率，細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法替代熱原法檢測大蒜注射液是可行的。
9.清開靈注射液 金衛(wèi)民研究結(jié)果細(xì)菌內(nèi)毒素限值L＝
7.46Eu/ml,用0.125Eu/ml的鱟試劑MVD＝69（倍），將原液1：60稀釋后，消除了抑制現(xiàn)象，即對靈敏度0.125Eu/ml的鱟試劑無干擾作用中，可進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測，取6批為熱原檢查合格產(chǎn)品，經(jīng)1：60稀釋后進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)，結(jié)果兩者一致。
10.注射用川芎液 勞海燕等應(yīng)用動態(tài)濁度法，研究結(jié)果細(xì)菌內(nèi)毒素限值L＝2.99Eu/mg,用0.05Eu/ml的鱟試劑，MVD＝1495（倍）通過對樣品定量添加標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)毒素的干擾預(yù)試驗(yàn)，將川芎素原液及1：10、1：20、1：40、1：60、1：80稀釋6個(gè)濃度系列，定量添加標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)毒素，其回收率分別為0.20%、74.70%、87.93%、87.09%、98、55%、119.20%；從中篩選最佳的檢測濃度1：60稀釋液，進(jìn)行了3個(gè)批號正式試驗(yàn)，樣品中定量添加標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)毒素，其回收率為120.4%、98.55%、85.40%。均在50%~200%有效范圍，對鱟試劑干擾作用，可用于注射用川芎嗪的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查。
11.5種中藥注射劑 陳吉生等對復(fù)方丹參注射液、清開靈注射
液、茵梔黃注射液、參麥注射液、雙黃連粉針劑的研究結(jié)果，細(xì)菌內(nèi)毒素限值分別為22.5Eu/ml,11.25Eu/ml,22.5Eu/ml,12.5Eu/ml,0.208Eu/mg,用0.5Eu/ml的TAL，樣品實(shí)際最大稀釋倍數(shù)（MVD）分別為45、20、45、25、2.4mg/ml。對每個(gè)樣品3個(gè)批號，分別使用2個(gè)廠家的TAL進(jìn)行檢查，結(jié)果均符合要求。上述5種靜脈用中草藥注射劑可以用BET法替代熱原檢查法，用于生產(chǎn)過程中間產(chǎn)品或成品的質(zhì)控。
參考文獻(xiàn)
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篇三：大容量注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法
一、大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液的劑型特點(diǎn)
大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液集制膜袋、塑料輸液容器接口及塑料輸液容器易哲式密封蓋組合均在A/C級潔凈層流罩內(nèi)完成；制膜袋和塑料輸液容器接口完成后同時(shí)灌裝藥液，并隨時(shí)進(jìn)行與塑料輸液容器易哲式密封蓋組合的熱合，在A/C級潔凈層流罩內(nèi)完成所有熱合工序，保證產(chǎn)品的潔凈度，具有先進(jìn)的控制系統(tǒng)和可靠的安全性能保障體系；生產(chǎn)原料選用國內(nèi)生產(chǎn)的多層共擠膜、接口、組合蓋，運(yùn)用新型多層共擠技木，關(guān)鍵生產(chǎn)工序?qū)崿F(xiàn)全密閉，有效避免了二次污染；確保了生產(chǎn)工藝質(zhì)量控點(diǎn)的穩(wěn)定性。
大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液，徹底改變了傳統(tǒng)的輸液方式，使輸液過程變得更為安全；同時(shí)，由于它與多種藥物都有很好的相容性. 具有重量輕、密閉強(qiáng)度髙、不易破碎、不怕冷凍及便于運(yùn)輸，節(jié)省空間等憂點(diǎn)。
大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液為最終滅菌產(chǎn)品，最主要的特殊性在于體積大、工藝過程復(fù)雜從而易導(dǎo)致
(1)發(fā)生微生物污染、內(nèi)毒素污染和微粒污染后對使用者的后果更嚴(yán)重； (2)降低微生物、內(nèi)毒素和微粒污染的技術(shù)復(fù)雜性較高； (3)廠房面積大且高，維持廠房潔凈度的難度大、成本高； (4)生產(chǎn)設(shè)備體積大且固定，需要在線清潔和消毒滅菌；
(5)工藝管路和在線清潔消毒管路并存，連接復(fù)雜，發(fā)生污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)大； (6)內(nèi)包材（非PVC膜軟袋）生產(chǎn)過程，復(fù)合膜的采購、貯存、使用，制袋發(fā)生污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)大；
(7)大規(guī)模地處理物料和包裝材料，生產(chǎn)周期較長，發(fā)生微生物污染并在生產(chǎn)過程中繁殖的概率增加。
GMP的很多基本要求，以及對無菌制劑的特殊要求，對本劑型而言需要特別關(guān)注并從嚴(yán)掌握。
二、生產(chǎn)工藝流程控制
大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液工藝流程、生產(chǎn)級別及中間控制示意圖：
(一)純化水制備
將飲用水經(jīng)石英砂過濾和活性碳過濾去除水中有機(jī)質(zhì)及微粒，再經(jīng)過陽離子交換柱（軟化器）制得軟化水，精密過濾器過濾后經(jīng)二級反滲透制得純化水。
飲用水→機(jī)械過濾→活性炭過濾→精密過濾→陽離子交換柱→一級反滲透→二級反
滲透→貯罐→至各用水點(diǎn)。 (二)注射用水的制備
純化水→多效蒸餾水機(jī)蒸餾→注射用水→貯存→至各用水點(diǎn)過濾后使用。
純化水經(jīng)多效蒸餾水機(jī)蒸餾制得注射用水，經(jīng)80℃以上保溫或70℃以上保溫循環(huán)，用泵輸送至各使用點(diǎn)，各使用點(diǎn)使用前須安裝0.45um和0.22um濾芯（膜）過濾后使用。 (三)原輔料稱重
1.在D或C級潔凈區(qū)進(jìn)行。應(yīng)設(shè)計(jì)有足夠大的待稱重原料和己稱重原料的存放場地。 2.適當(dāng)?shù)膫淞瞎芾矸椒�。要特別注意一批產(chǎn)品使用多個(gè)容器的原輔料時(shí)避免遺漏、多稱或混淆，尤其包裝容器體積懸殊時(shí)。同一批產(chǎn)品使用的多種原料應(yīng)集中 存放。
3.合理的氣流方向，防止粉塵大量擴(kuò)散，減少交叉污染風(fēng)險(xiǎn)；防止對稱量人員的潛在健康風(fēng)險(xiǎn)；降低稱量人員對物料的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。
4.稱量器具的量程應(yīng)適用。
5.應(yīng)有足夠的供雙重復(fù)核的場地。通常應(yīng)由QA控制人員對稱好的物料品種及重量復(fù)核。
6.同一批產(chǎn)品使用的多種原料應(yīng)集中存放。
7.更換稱量品種時(shí)應(yīng)進(jìn)行清場和必要的清潔；應(yīng)定期對場地、稱重設(shè)備和捕塵設(shè)備等進(jìn)行徹底的清潔。
與上述注意事項(xiàng)相關(guān)的SOP或相關(guān)規(guī)定至少包括以下內(nèi)容：原輔料外包裝的清潔；備料間的清潔與消毒；人員更衣；原輔料的配料過程；配料用具的處理；已稱量原輔料的復(fù)核；配料標(biāo)簽管理等；已稱量原輔料的暫存等SOP。 (四)配制
配制程序： 加熱煮沸
物料（已稱量物料）→ 濃配脫碳→稀配→ 粗濾→精濾
調(diào)PH、加活性炭
符合規(guī)定灌封
1．濃配和稀配
我國大部分企業(yè)采用濃配、稀配兩步。通過加入活性炭粉末于熱的濃溶液中，以吸附分子量較大的雜質(zhì)，如細(xì)菌內(nèi)毒素。但該工藝有明顯的缺點(diǎn)：
①活性炭中的可溶性雜質(zhì)將進(jìn)入藥液而無法除去； ②容易污染潔凈區(qū)和空調(diào)凈化系統(tǒng)。
從風(fēng)險(xiǎn)一利益角度，更合理的配制工藝是一步配制。 2．一步配制法
目前工業(yè)發(fā)達(dá)國家已普遍取消了加活性炭濃配--過濾--稀配的傳統(tǒng)工藝，而采用不加活性炭的一步配制工藝。一步配制法避免了傳統(tǒng)工藝的風(fēng)險(xiǎn)。采用一步配制法的前提是原料生產(chǎn)企業(yè)采用可靠的去除細(xì)菌內(nèi)毒素污染的工藝，如粗品溶解后加活性炭處理后結(jié)晶，
使活性炭帶入的可溶性雜質(zhì)留在母液中。原料生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)采取防止微生物污染的措施，能穩(wěn)定可靠地供應(yīng)微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染受控的原料。
配制投料過程中應(yīng)通過收集核對物料標(biāo)簽等措施進(jìn)行投料復(fù)核，保證原輔料按要求加入。 (五)過濾
大容量注射劑通常采用孔徑為O．22微米的筒式終端過濾器，并配合使用適當(dāng)?shù)念A(yù)過濾器，截留溶液中的微粒和微生物。
應(yīng)在使用前后對終端過濾器進(jìn)行完整性試驗(yàn)，如發(fā)泡點(diǎn)試驗(yàn)，以確保過濾效果。也有采用兩個(gè)串聯(lián)的0．22微米終端過濾器以進(jìn)一步降低使用過程中過濾器破損的風(fēng)險(xiǎn)。 (六)制袋、灌封
制袋灌封工序?yàn)镃級潔凈生產(chǎn)區(qū)，制袋灌封在A/C級層流罩內(nèi)操作 制袋灌封程序：
送口管
↓
送膜→印字→壓袋熱合成型→袋口預(yù)熱→熱合成型→袋口焊合→撕邊→袋送出（剔除送蓋
↓
焊合→出袋→進(jìn)下工序。
1.檢查確認(rèn)操作間清場情況，有上批清場合格證副本，無上批生產(chǎn)遺留物。 2.每個(gè)批次生產(chǎn)前應(yīng)對產(chǎn)品或容器密封包材接觸的設(shè)備部件進(jìn)行清洗和滅菌； 3.三層共擠輸液膜應(yīng)在潔凈A級層流罩下脫去內(nèi)包裝；
4.檢查確認(rèn)印字模版核對品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、有效期、使用說明等，共擠膜上印字應(yīng)符合本企業(yè)軟袋輸液標(biāo)簽內(nèi)容及要求；
5.確認(rèn)設(shè)備完好，模具規(guī)格與批生產(chǎn)指令相符，藥液計(jì)量泵管路及灌裝計(jì)量符合要求； 6.確認(rèn)生產(chǎn)環(huán)境符合生產(chǎn)工藝要求，灌封間與相鄰房間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻�，相對壓差�?Pa，溫度18℃～26℃，濕度45%～65%；灌封機(jī)A/C層流罩與相鄰生產(chǎn)環(huán)境保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻龋?/p>
7.制袋成型溫度控制在150-170℃；壓力控制在0.4-0.6Mpa；袋口預(yù)熱溫度控制在90-120℃；頸熱合溫度控制在150-170℃；
8.灌封的藥液溫度控制在50℃以下，冷卻水溫度控制在15-20℃，壓力控制在0.2-0.4Mpa；
9.從灌裝口分別連接藥液接口，灌裝前應(yīng)檢查藥液無可見異物，灌裝前，調(diào)節(jié)裝量，裝量應(yīng)控制標(biāo)示量的百分百，方可灌裝；
10.生產(chǎn)結(jié)束后按《灌裝間清洗消毒操作規(guī)程》、《C級潔凈區(qū)容器具清洗消毒操作規(guī)程》進(jìn)行清場。在線清潔聯(lián)動線設(shè)備、清潔A/C級層流風(fēng)簾，拆除灌裝針頭、上下活塞、藥液分配器、終端折疊式過濾器、聯(lián)接軟管等置容器具清洗間和濾器清洗間清洗消毒；按《C級潔凈區(qū)清場操作規(guī)程》進(jìn)行清場，更換相關(guān)文件、生產(chǎn)標(biāo)示牌、檫凈地面、墻壁、門窗及其他附屬裝置；
11.按《記錄填寫操作規(guī)程》（文件編號：SC·SOP·04·002-00）認(rèn)真填寫生產(chǎn)記錄、清潔消毒記錄、清場記錄，并復(fù)核；
12.灌裝和壓塞在C級背景下的A級層流下進(jìn)行； 13.應(yīng)采用自動灌裝和壓塞機(jī)完成灌裝和壓塞過程； 14.應(yīng)對灌封環(huán)境進(jìn)行動態(tài)監(jiān)控。
(七)滅菌
滅菌區(qū)應(yīng)限制無關(guān)人員進(jìn)入。 產(chǎn)品應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行滅菌。
產(chǎn)品滅菌主要有蒸汽滅菌和過熱水噴淋或過熱水浴三種。 ①蒸汽滅菌
采用清潔蒸汽(工業(yè)蒸汽經(jīng)過濾除去鐵銹等異物)為加熱介質(zhì)。冷卻介質(zhì)為經(jīng)消毒處理的水。
�、谶^熱水噴淋
采用純化水為直接接觸產(chǎn)品的介質(zhì)。在滅菌腔室中加入一定量的純化水，通過循環(huán)泵經(jīng)噴嘴均勻噴灑在產(chǎn)品上。純化水通過由工業(yè)蒸汽加熱的熱交換器達(dá)到滅菌需要的溫度。在冷卻階段該純化水又通過低溫水冷卻的熱交換器降溫，并使產(chǎn)品降溫。
③過熱水浴
與過熱水噴淋相同的加熱一冷卻原理。區(qū)別在于產(chǎn)品完全浸沒在水中。 國際上普遍要求具有防止滅菌后產(chǎn)品二次污染微生物的措施，主要方法有： ①蒸汽滅菌采用的冷卻介質(zhì)為經(jīng)消毒處理的水，消毒方法主要是化學(xué)消毒法，如加入次氯酸，使游離氯濃度達(dá)到lOppm以上并至少保持1小時(shí)，可以殺滅生長態(tài)的微生物。但該方法無法保證殺滅細(xì)菌芽孢，可靠性較差，已趨于淘汰。
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