紅細(xì)胞生成素在慢性腎病患者貧血治療中的作用論文
紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）是由胎肝和成人腎產(chǎn)生的 3.04×104的糖蛋白激素，受嚴(yán)格的低氧誘導(dǎo)方式調(diào)控分泌，發(fā)揮刺激造血和調(diào)節(jié)組織氧平衡的作用。EPO 受體在非造血組織的存在揭示了其是一種多效性細(xì)胞因子。在慢性腎�。╟hronickidney disease,CKD） 患者的貧血治療過程中發(fā)現(xiàn)，重組人紅細(xì)胞生成素 （recombinant human EPO,rhEPO）可以改善貧血帶來(lái)的不利影響，包括氧利用率減少、心輸出量增加、左心室肥厚（left ventricularhypertrophy,LVH）、認(rèn)知能力和性欲下降、免疫應(yīng)答減弱等。此外，EPO 可以通過減少缺血和氧化應(yīng)激或增強(qiáng)抗凋亡過程，預(yù)防腎間質(zhì)纖維化和腎小管上皮細(xì)胞的破壞。同時(shí)，它能直接通過對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性的維持和促進(jìn)血管修復(fù)等作用，延緩 CKD進(jìn)展，降低 CKD 患者心血管疾�。╟ardiovasculardisease,CVD）發(fā)生率。
1 打破"心-腎-貧血綜合征"的惡性循環(huán)
"心-腎-貧血綜合征"這一概念首先由 Silver-berg 提出，可將其理解為：終末期 CKD 患者當(dāng)腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate,GFR）<25 ml/min時(shí)，常合并充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF），兩者可共同引起貧血；貧血可通過加快心率和增加搏出量引起心臟負(fù)荷增加，長(zhǎng)期貧血引起左心室代償性肥厚擴(kuò)張，加重 CHF;CHF 可導(dǎo)致腎灌注不足加速 CKD 進(jìn)展，GFR 下降引起的體液潴留進(jìn)一步加重心臟負(fù)荷。CHF、貧血和 CKD 三者互為因果，其中任何一方均可引起或加重其他兩者，形成惡性循環(huán)。GFR 越低，貧血越嚴(yán)重，心衰分級(jí)越高。貧血是"心-腎-貧血綜合征"得以維持的最關(guān)鍵一環(huán)。EPO 能顯著提高 CKD 患者的認(rèn)知能力、運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量，同時(shí)可減少輸血次數(shù)及輸血相關(guān)并發(fā)癥。更重要的是，EPO 在改善貧血狀態(tài)的同時(shí)打破了"心-腎-貧血綜合征"這一惡性循環(huán)，降低了患者住院風(fēng)險(xiǎn)和病死率，改善了遠(yuǎn)期預(yù)后。一方面，EPO 通過糾正貧血，直接改善心肌氧供，降低心輸出量和心臟負(fù)荷；另一方面，EPO 可對(duì)抗炎癥因子和氧化壓力對(duì)心肌細(xì)胞的損傷，提高心肌細(xì)胞存活率。此外，EPO 還可通過促進(jìn)心肌血管再生和誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide syn-thase,eNOS）合成，增加心肌血供[1].
在動(dòng)物研究中，應(yīng)用 EPO 可阻止心肌缺血模型大鼠心肌肥大、纖維化和壞死的進(jìn)展。這些心肌保護(hù)作用主要源于 EPO 的抗炎、抗凋亡和血管源性保護(hù)特性。心力衰竭時(shí)心肌細(xì)胞 EPO 受體表達(dá)上調(diào)，應(yīng)用 EPO 治療后，大鼠衰竭心臟中的炎癥因子如IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）-α 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor,TGF）-β 的高水平表達(dá)可降低到接近正常，幸存心肌的氧化損傷也大大減弱。在心肌梗死模型大鼠的梗死心肌邊界區(qū)單次大劑量注入 3000 U/kg EPO,24 h 后梗死區(qū)周圍心肌活性細(xì)胞周期蛋白 D1 和細(xì)胞分裂周期樣激酶 2 基因表達(dá)顯著增強(qiáng)，48 h 后梗死區(qū)周圍 Ki-67 陽(yáng)性的心肌細(xì)胞表達(dá)增強(qiáng) 45%,7 d梗死區(qū)周圍心肌毛細(xì)血管密度提高 17%,6 周后左心室對(duì)多巴酚丁胺的敏感性顯著增強(qiáng)，且在心臟和遠(yuǎn)處器官均未見血栓形成，無(wú)明顯全身副作用發(fā)生[2].
在 CKD 患者中，與高血壓和糖尿病發(fā)生率相比，貧血是 LVH 的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素。在 GFR<25 min="" ckd="">80%合并貧血，低血紅蛋白（hemoglobin,Hb） 水平與 LVH 發(fā)生率增加密切相關(guān)，平均 Hb 每下降 0.62 mmol/L,將直接表現(xiàn)為肌小節(jié)長(zhǎng)度的增加和肌絲重疊的加重，進(jìn)而左室肌厚度增加以抗衡其半徑增加。在對(duì)貧血改善不達(dá)標(biāo)的維持性血液透析患者超聲心動(dòng)圖結(jié)果的分析中發(fā)現(xiàn)，常有心肌代償性肥厚的左室擴(kuò)張改變，EPO 能逆轉(zhuǎn)高輸出狀態(tài)所致的不良血流動(dòng)力學(xué)變化。
Mukhopadhyay 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，接受 rhEPO 治療的血液透析患者，在貧血糾正的同時(shí)，左室體積指數(shù)、室間隔厚度、左室舒張末直徑均有明顯下降，LVH 發(fā)生率明顯降低，提示伴有貧血的終末期 CKD 患者，在應(yīng)用 rhEPO 治療改善貧血狀態(tài)的同時(shí)，能夠獲得明顯的心臟保護(hù)作用。此外，對(duì)伴有明確缺血性心臟病或 CHF 的透析人群使用 rhEPO 治療使紅細(xì)胞壓積升高的同時(shí)，顯著降低了其運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心肌缺血，患者的病死率顯著下降。Palazzuoli 等[4]
在一項(xiàng)旨在評(píng)估 CHF 患者中貧血的流行情況、嚴(yán)重程度，以及糾正貧血對(duì)心腎功能、住院率影響的研究中發(fā)現(xiàn)，給予心功能Ⅳ級(jí)的患者（7.2±5.5）個(gè)月 EPO 皮下注射聯(lián)合靜脈鐵劑治療，Hb 和心功能分級(jí)顯著改善的同時(shí)，利尿劑的用量和住院風(fēng)險(xiǎn)大幅降低，GFR下降速度放緩，患者的運(yùn)動(dòng)耐力增加，生活質(zhì)量改善，且未發(fā)現(xiàn)明顯的血栓或高血壓事件，但終末期CKD 患者若已發(fā)展至嚴(yán)重 LVH 或左室擴(kuò)張，EPO替代治療帶來(lái)的心臟保護(hù)作用可能有限。
2 延緩腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展
腎小管間質(zhì)纖維化（tubulo interstitial fibrosis,TIF）是各種腎病終末期的共同病理過程。TIF 的主要病理改變?yōu)槟I小管萎縮、肌成纖維細(xì)胞活化、細(xì)胞外基質(zhì)過度堆積和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，最終取代正常腎組織結(jié)構(gòu)，造成腎功能不可逆受損。TIF 的程度是決定 CKD 預(yù)后的重要因素，因此阻斷 TIF 過程對(duì)CKD 的治療具有重要意義，EPO 可通過多種機(jī)制抑制TIF的發(fā)展，延緩CKD向終末期腎病發(fā)展的進(jìn)程[5].
近年來(lái)，腎小管上皮細(xì)胞在 TGF-β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor,FGF）-2 等的誘導(dǎo)下向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition,EMT）被認(rèn)為是 TIF 啟動(dòng)和進(jìn)展的核心機(jī)制。Park 等[6]分別通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)探討了 EPO 對(duì)EMT 過程的影響，研究團(tuán)隊(duì)通過在體外培養(yǎng)的狗腎細(xì)胞中加入刺激因素 TGF-β，誘導(dǎo) EMT 的發(fā)生，EPO可以通過抑制細(xì)胞分泌 α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA） 和彈性蛋白延緩 TIF.
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在單側(cè)輸尿管梗阻致腎間質(zhì)纖維化模型中同樣觀察到，接受 EPO 治療后受損腎組織中TGF-β 的表達(dá)明顯減少，α-SMA 下調(diào)，TIF 程度減輕。Wang 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，給予鏈脲佐菌素（streptozo-tocin,STZ）誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠 EPO 治療，可以顯著抑制腎組織中 TGF-β 的表達(dá)，降低骨橋蛋白和黏附分子的分泌，減少尿蛋白排泄和膠原沉積，減輕腎小球硬化和 TIF 程度，保護(hù)腎功能。Bahlmann等[8]利用 5/6 腎切除手術(shù)建立大鼠腎間質(zhì)纖維化模型，造模后 1 周開始給予治療組達(dá)貝泊�。╠arbe-poetin）0.1 μg/kg 每周 1 次，連續(xù)觀察 6 周，發(fā)現(xiàn)使用 EPO 治療的大鼠腎間質(zhì)纖維化及內(nèi)皮損傷程度、生存率和腎功能都較對(duì)照組有明顯改善，EPO 的長(zhǎng)效腎保護(hù)機(jī)制可能與持續(xù)激活 AKT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。
3 維持腎局部毛細(xì)血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)及功能的完整性
腎小球自身特殊的毛細(xì)血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)及豐富的血管網(wǎng)分布對(duì)于其功能的維持發(fā)揮著重要作用。
CKD 患者體內(nèi)由于氧化應(yīng)激、微炎癥等因素持續(xù)存在，使得腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能缺失，毛細(xì)血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)和功能的完整性得不到有效維持，從而加速了腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。因此維護(hù)腎局部毛細(xì)血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)和功能的完整性對(duì) CKD 患者腎組織修復(fù)和腎功能改善具有重要意義。
EPO 一方面可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡維持血管內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)完整性，并通過活化端粒末端轉(zhuǎn)移酶，維持端粒的長(zhǎng)度間接延緩毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的衰老和死亡[9];另一方面能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitorcells,EPC）從骨髓向外遷移，通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂和上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-2 表達(dá)刺激其增殖分裂及黏附分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞形成血管，同時(shí)促進(jìn)新生的毛細(xì)血管向無(wú)血管區(qū)伸展，維持和重建腎局部血液供應(yīng)，促進(jìn)腎組織修復(fù)[10-11];EPO 還可以通過上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞 eNOS mRNA 的表達(dá)，介導(dǎo)AKT 依賴的` eNOS 磷酸化，進(jìn)一步增加 eNOS 活性，維持正常血管內(nèi)皮的自身調(diào)節(jié)功能，在 CKD 進(jìn)展期預(yù)防低氧造成的腎間質(zhì)損傷進(jìn)一步擴(kuò)散。此外，EPO 還可在腎小球足細(xì)胞損傷時(shí)維持細(xì)胞間的緊密連接結(jié)構(gòu)，防止濾過屏障通透性增加，減輕腎小球損傷[12].De Luisi 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，EPO 可顯著增加維持毛細(xì)血管形態(tài)和促進(jìn)血管生成的關(guān)鍵介質(zhì)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和單核細(xì)胞趨化蛋白的表達(dá)，同時(shí) EPO 還可以促進(jìn) EPC 從骨髓動(dòng)員出來(lái)并遷移到損傷區(qū)，分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)損傷區(qū)血管內(nèi)皮的修復(fù)和血管的新生，從而在抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，增加腎小球和腎小管間質(zhì)的毛細(xì)血管網(wǎng)密度，改善腎組織缺血低氧狀況，保護(hù)殘余腎單位等方面發(fā)揮重要作用。
4 保護(hù)腹膜功能
大量研究證實(shí)，長(zhǎng)期接觸非生理性的低鈣腹膜透析液可引起腹膜間皮細(xì)胞（peritoneal mesothelialcells,PMC）損傷和腹膜組織形態(tài)改變，PMC 的凋亡是導(dǎo)致腹膜剝蝕和慢性纖維化的重要因素，抑制PMC 的凋亡是維護(hù)腹膜結(jié)構(gòu)和功能完整，延緩腹膜慢性功能失調(diào)的重要途徑[14].Choi 等[15]在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中比較了新型生物相容腹膜透析液與傳統(tǒng)腹膜透析液對(duì)腹膜功能的影響，研究發(fā)現(xiàn)，新型腹膜透析液中性 pH 值和低濃度葡萄糖降解產(chǎn)物的特性，使其在維持腹膜超濾功能和提高PMC 標(biāo)志分子 CA125 的表達(dá)水平等方面有顯著優(yōu)勢(shì)，但在對(duì)兩組患者進(jìn)行腹膜活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，均存在不同程度的 PMC 凋亡及數(shù)量減少。Vorobiov 等[16]將體外分離的小鼠 PMC 用 5000U/kg rhEPO 預(yù)孵育 1h,再暴露于 4.25%的腹膜透析液中，發(fā)現(xiàn) EPO 可以通過誘導(dǎo) JAK2、STAT5 和 ERK1/2 的活化，抑制P38 磷酸化，降低胱天蛋白酶（caspase）-3 的表達(dá)活性，減輕腹膜透析液誘導(dǎo)的 PMC 凋亡，發(fā)揮腹膜保護(hù)作用。
5 調(diào)節(jié)炎癥-氧化應(yīng)激水平
由于尿毒癥毒素蓄積、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能低下、透析生物膜不相容性等因素的綜合作用，終末期 CKD 患者在沒有全身或局部臨床感染癥狀的情況下，體內(nèi)存在一種以單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活為驅(qū)動(dòng)，以炎性細(xì)胞因子釋放為特征的緩慢發(fā)生和持續(xù)存在的微炎癥反應(yīng)。此外，通過分析內(nèi)皮細(xì)胞在尿毒癥血清和正常血清條件下的蛋白表達(dá)差異發(fā)現(xiàn)，在尿毒癥血清刺激下，與氧化應(yīng)激有關(guān)的蛋白表達(dá)明顯增加，內(nèi)皮細(xì)胞活性氧釋放明顯增多，提示終末期 CKD 患者體內(nèi)存在高水平的氧化應(yīng)激反應(yīng)[17].
炎癥與氧化應(yīng)激相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，與 CKD患者 CVD 的發(fā)生率密切相關(guān)。因此，積極調(diào)節(jié)炎癥-氧化應(yīng)激水平，對(duì)減少 CKD 患者 CVD 具有重要意義。EPO 可通過調(diào)控炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB的活性，抑制致炎因子，上調(diào)抗炎因子，減輕炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，發(fā)揮重要的抗炎作用，同時(shí) EPO 通過上調(diào)抗氧化酶的表達(dá)及下調(diào)氧自由基的生成對(duì)終末期 CKD 患者的氧化應(yīng)激水平同樣有明顯改善[18].
Honda 等[19]觀察 rhEPO 對(duì)體內(nèi)炎癥-氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，rhEPO 治療 3 個(gè)月后血中 Hb、紅細(xì)胞容積明顯上升，治療 6 個(gè)月后 Na+-K+-ATP 活性顯著升高，高敏 C 反應(yīng)蛋白、丙二醛、晚期氧化蛋白產(chǎn)物含量顯著下降，提示 rhEPO 長(zhǎng)期治療在改善維持性血液透析患者貧血狀態(tài)的同時(shí)，還可有效緩解體內(nèi)炎癥-氧化應(yīng)激狀態(tài)。研究還發(fā)現(xiàn)，EPO 對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)為對(duì) IL-2、IL-10、IL-12 等保護(hù)性炎癥因子的表達(dá)上調(diào)，而對(duì) TNF-α、IL-6 等損傷性炎癥因子的表達(dá)下調(diào)。Kristal 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，EPO 同樣可以抑制持續(xù)不臥床腹膜透析患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為直接弱化多形核白細(xì)胞啟動(dòng)，減少外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。Adelibieke 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，EPO 可通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)低水平合成、釋放 NO,抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，進(jìn)而抑制白細(xì)胞的激活和氧自由基的釋放，降低血管通透性和炎性滲出。
6 改善營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥-動(dòng)脈粥樣硬化綜合征
Stenvinkel 等在 1999 年首次提出了營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥-動(dòng)脈粥樣硬化綜合征（malnutrition inflammationarteriosclerosis syndrome,MIAS）這一概念，認(rèn)為微炎癥可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，使業(yè)已存在的營(yíng)養(yǎng)不良更難糾正；營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致肝反應(yīng)性合成亢進(jìn)，脂蛋白增加，出現(xiàn)高脂蛋白血癥，加重動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)導(dǎo)致自身免疫功能障礙，誘發(fā)感染，加重微炎癥狀態(tài)，形成惡性循環(huán)，MIAS 以炎癥反應(yīng)為核心環(huán)節(jié)。動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程本質(zhì)上是以炎癥反應(yīng)為基礎(chǔ)，以內(nèi)皮持續(xù)損傷、脂質(zhì)浸潤(rùn)、黏附分子表達(dá)、趨化因子生成、單核巨噬細(xì)胞遷移、平滑肌細(xì)胞增生、冠狀動(dòng)脈狹窄為病理生理學(xué)特征，是終末期 CKD 患者最常見的心血管并發(fā)癥[22-23].
EPO 長(zhǎng)期療法可改善高密度脂蛋白相關(guān)血小板活化因子乙酰水解酶與總體血漿酶活性比值低而致動(dòng)脈粥樣硬化的比率，表明 EPO 在抗動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。Tsouchnikas 等[24]對(duì)維持性血液透析患者進(jìn)行了為期半年的隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)EPO 治療組患者在 Hb、Hct 升高及全身狀況改善的同時(shí)，血清鐵、脂蛋白-α 明顯下降，表明 EPO 治療能有效改善維持性血液透析患者的脂質(zhì)代謝水平，降低動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率，提高透析患者的生存質(zhì)量，這與 EPO 改善了 MIAS 的核心環(huán)節(jié)炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。
7 增強(qiáng) CKD 患者的免疫功能
終末期 CKD 患者普遍存在免疫功能低下，由此引發(fā)的感染相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重威脅患者生存。越來(lái)越多的證據(jù)表明，EPO 可通過對(duì)體液免疫、細(xì)胞免疫及紅細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)，增強(qiáng)終末期 CKD 患者的自身免疫功能，避免感染的發(fā)生和降低感染死亡率。
7. 1 增強(qiáng)體液免疫
研究顯示，EPO 可以在脾細(xì)胞增殖反應(yīng)亢進(jìn)情況下誘導(dǎo)脂多糖含量升高，使體液中保持較高水平的內(nèi)源性多克隆免疫球蛋白，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。Katz 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用 EPO 可以增加小鼠體內(nèi)針對(duì)不同抗原的特異性抗體的產(chǎn)生，提示 EPO 對(duì)體液免疫具有增強(qiáng)作用。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，EPO 治療 8周后 CKD 患者血液中的 IgA、IgG 水平顯著升高，在體外實(shí)驗(yàn)中將 2 IU/m1 EPO 與外周血單個(gè)核細(xì)胞共孵育，在商陸絲裂原的刺激下，IgG、IgA、IgM 的產(chǎn)生分別增加了 19%、28%和 32%,提示 EPO 可以直接刺激 B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白，從而提高 CKD患者的體液免疫功能，使感染發(fā)生率下降。
7. 2 增強(qiáng)細(xì)胞免疫
EPO 替代療法可以引起 CD8+T 淋巴細(xì)胞依賴性免疫功能的恢復(fù)，EPO 治療后 CD4+/CD8+T 細(xì)胞的比值顯著升高，Th1 類細(xì)胞因子 IL-2、IL-12 等明顯增高，細(xì)胞因子優(yōu)勢(shì)類型向 Th1 類轉(zhuǎn)化，機(jī)體免疫力由此增強(qiáng)，這是 EPO 增強(qiáng) CKD 患者細(xì)胞免疫功能的核心機(jī)制。Trzonkowski 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，EPO治療后表達(dá) CTLA-4 的 CD8+T 細(xì)胞降低，而表達(dá)CD28 的 CD8+T 細(xì)胞升高，CD4/CD8 的比值顯著升高，患者感染發(fā)生率顯著降低，表明 rhEPO 對(duì)終末期 CKD 患者 T 淋巴細(xì)胞亞群的免疫功能紊亂有調(diào)節(jié)作用。Pereira 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者 T 淋巴細(xì)胞對(duì)絲裂原的反應(yīng)降低，多形核白細(xì)胞的趨化及吞噬功能下降，接受 rhEPO 治療 6 周后，T 淋巴細(xì)胞對(duì)植物血凝素、刀豆蛋白 A 及抗 CD3 的增殖反應(yīng)增加，多形核白細(xì)胞的吞噬功能得到一定程度的改善，外周血白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增加。
研究還發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的尿毒癥患者中性粒細(xì)胞殺念珠菌活性降低，去除尿毒癥血清后，其活性可恢復(fù)到正常水平，體外加入 rhEPO 可明顯增強(qiáng)其活性。
7. 3 增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫
存在于紅細(xì)胞膜表面的補(bǔ)體受體具有免疫黏附活性，與 C3b 形成免疫復(fù)合物，由肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，使紅細(xì)胞在清除機(jī)體免疫復(fù)合物、抗感染等方面發(fā)揮重要作用。氧自由基與細(xì)胞膜多元不飽和脂肪酸結(jié)合，產(chǎn)生多種脂質(zhì)過氧化物，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化損傷，改變了細(xì)胞膜的液體流動(dòng)性和通透性，進(jìn)而造成膜功能障礙，直接影響 C3b 受體的活性，最終導(dǎo)致紅細(xì)胞免疫功能下降。EPO 不僅可通過提高紅細(xì)胞數(shù)目增加紅細(xì)胞免疫黏附作用，且可通過改善紅細(xì)胞膜的理化特性，使 C3b 受體的功能得以正常發(fā)揮，維持紅細(xì)胞的免疫功能。
在 CKD 患者使用 rhFPO 治療前后 C3b 受體花環(huán)結(jié)合率 （red blood cell C3b receptor rate,RBC-C3bRR） 的變化及其與紅細(xì)胞超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD） 和血漿過氧化脂質(zhì)（lipid peroxide,LPO） 濃度的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，EPO 可明顯提高紅細(xì)胞 SOD,降低血漿 LPO,減輕脂質(zhì)過氧化損傷。使用 rhEPO 規(guī)律治療 1 月后，治療組 Hb 水平及血肌酐水平較對(duì)照組明顯改善，Hb濃度與 RBC-C3bRR 呈正相關(guān)，血肌酐水平與 RBC-C3bRR 呈負(fù)相關(guān)。隨著貧血的改善，患者紅細(xì)胞膜流動(dòng)性較治療前顯著提高，紅細(xì)胞膜表面的免疫抑制因子表達(dá)下降、免疫促進(jìn)因子表達(dá)升高、C3b 受體活性升高、感染的發(fā)生率明顯下降。說明了 rhEPO可通過降低氧化壓力改善紅細(xì)胞膜流動(dòng)性，間接提高 C3b 受體的活性及紅細(xì)胞的免疫黏附功能[28].也有研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者經(jīng) rhEPO 治療后 CD3、細(xì)胞因子、淋巴細(xì)胞刺激指數(shù)有顯著變化，并認(rèn)為rhEPO 并不直接影響患者的免疫功能，而是通過增加紅細(xì)胞數(shù)，使紅細(xì)胞表面淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-3 與 CD2 受體結(jié)合，增加細(xì)胞因子的分泌，間接增強(qiáng)了 T 淋巴細(xì)胞的免疫功能[29].
8 結(jié)語(yǔ)
雖然國(guó)內(nèi)外不少研究都已證實(shí) EPO 對(duì) CKD 患者具有多重保護(hù)作用，但大多研究還停留在實(shí)驗(yàn)室水平，且部分動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的 EPO 給藥劑量已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其糾正貧血的治療劑量，因此要把 EPO 真正全面地應(yīng)用于 CKD 的預(yù)防和治療還面臨諸多問題。目前仍缺乏大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析評(píng)價(jià) EPO 多效性治療的長(zhǎng)期臨床效果及不良反應(yīng)，確定起始給藥時(shí)機(jī)、最佳給藥方式、安全的目標(biāo)血紅蛋白水平、最大劑量和療程等重大問題尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。相信隨著臨床和基礎(chǔ)研究的不斷深入，以及 EPO 新型類似物的不斷出現(xiàn)，EPO 終將成為CKD 一體化治療中的重要一員。
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