藥物代謝在藥品開發(fā)的作用論文
藥物代謝動(dòng)力學(xué)，是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄((ADME)隨時(shí)間變化的過程及規(guī)律的一門學(xué)科。新藥的開發(fā)、藥物的評(píng)價(jià)以及臨床藥物的治療都離不開藥物代謝動(dòng)力學(xué)�？v觀國(guó)內(nèi)國(guó)際的藥物研發(fā)歷史，剛初始的偶然性、經(jīng)驗(yàn)性的藥物研究已經(jīng)發(fā)展到現(xiàn)今的系統(tǒng)性科學(xué)性研究。美國(guó)最近一項(xiàng)報(bào)告指出，藥物研究過程中只有10%的新藥候選物可進(jìn)人市場(chǎng)，而大約40%的藥物是由于無體內(nèi)活性或藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)不佳而遭淘汰。藥物代謝動(dòng)力學(xué)越早的介人到藥品研發(fā)中，就能越早的排除藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)不理想的候選化合物，從而更好的控制藥物研發(fā)時(shí)間，降低藥物研發(fā)成本。另外，藥物代謝動(dòng)力學(xué)新的研究進(jìn)展也可以為藥物創(chuàng)新提供不一樣方法途徑。高通量篩選、藥物作用新靶標(biāo)、信息技術(shù)等新的藥物篩選模型和技術(shù)加快了新藥研究速度。本文就藥物代謝研究在新藥設(shè)計(jì)和新藥開發(fā)及應(yīng)用等方面的作用作一論述。
1藥物代謝動(dòng)力學(xué)在新藥設(shè)計(jì)中的作用
藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是除藥效外考察新藥的另一個(gè)重要篩選指標(biāo)。低毒性、穩(wěn)定的作用時(shí)間以及良好的生物利用度是理想藥物不可或缺的3個(gè)要素。然而很多藥物并不能滿足臨床要求，出現(xiàn)的問題可能為毒性太高、代謝太快、藥效強(qiáng)度不大、吸收不好生物利用度低等。因此根據(jù)藥物代謝試驗(yàn)反映出來的問題需要對(duì)藥物的“hot-spot"進(jìn)行該造。
1. 1對(duì)藥物分子進(jìn)行改造，使其在體內(nèi)不經(jīng)代謝對(duì)先導(dǎo)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造可得到在體內(nèi)不代謝或僅經(jīng)水解酶代謝的候選物。在體內(nèi)不經(jīng)代謝，可以避免系統(tǒng)酶對(duì)藥物分子的生物轉(zhuǎn)化，從而減少甚至避免活性代謝產(chǎn)物或者毒性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。由焦磷酸鹽改造而來的骨吸收抑制劑雙磷酸鹽(hisphosphonates)正是如此。在體外焦磷酸鹽可以通過與磷酸鈣的結(jié)合從而阻止磷酸鈣晶體的進(jìn)一步變化，但焦磷酸在體內(nèi)較易水解，無法實(shí)現(xiàn)與磷酸鈣的結(jié)合，但如果將焦磷酸中的P-O-P鍵用P-C-P鍵取代時(shí)，可以得到與焦磷酸鹽有相似活性的雙磷酸鹽，其在體內(nèi)的代謝途徑只有腎排泄。因此，這類安全、低毒的藥物在藥物設(shè)計(jì)中常被應(yīng)用。但是體內(nèi)存在多種代謝酶，作用底物廣泛，因此機(jī)理開發(fā)藥物較難得到。
1. 2對(duì)藥物分子進(jìn)行改造，增強(qiáng)其代謝穩(wěn)定性大部分藥物進(jìn)人體內(nèi)要經(jīng)過P450酶系統(tǒng)的作用，經(jīng)過酶的處理，藥物活性大多減弱或者消失，若對(duì)藥物進(jìn)行分子改造，阻止其被酶處理快速失活，則可相應(yīng)增強(qiáng)藥物效果。最早用于口服的頭抱菌素類藥物頭抱菌素111，在體內(nèi)吸收后被代謝為去乙酞頭抱霉素111，其體外抑G一菌的作用減弱為母藥的1/4-1/8。若將藥物分子中的3CHOCOCH3改為3-CH3后，代謝穩(wěn)定性增加。
1. 3對(duì)藥物分子進(jìn)行改造，增大其生物利用度，降低其毒性有些藥物在研發(fā)初期發(fā)現(xiàn)生物利用度較低，可以對(duì)原藥進(jìn)行修飾，從而達(dá)到增大其生物利用度的目的。例如，氨節(jié)西林(ampicillin)親脂性較差，口服用藥只吸收30%-40%，將極性基團(tuán)梭基醋化后生成匹氨西林，口服吸收好，在體內(nèi)經(jīng)水解后產(chǎn)生氨節(jié)青霉素而發(fā)揮作用。同樣道理，如果研發(fā)初期發(fā)現(xiàn)原藥毒性較大，努力找到原藥的關(guān)鍵化學(xué)部位，對(duì)其進(jìn)行嘗試性的改造，從而進(jìn)一步挖掘出毒性較小的修飾物。
2藥物代謝研究在篩選新藥方面的作用
對(duì)藥物代謝產(chǎn)物的分析和研究將會(huì)給新藥的開發(fā)提供很多思路和方法�，F(xiàn)在廣泛采用的方法是利用多種高通量體外篩選模型對(duì)藥物的代謝特征進(jìn)行篩選，以便在新藥開發(fā)早期就確定待篩選的繼續(xù)研究?jī)r(jià)值。部分藥物進(jìn)人體內(nèi)經(jīng)過代謝，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物的相應(yīng)藥效反而增強(qiáng)，高于原藥相應(yīng)藥效，這時(shí)就可以合成此代謝產(chǎn)物作為新一代的替代藥物。例如:第二代抗過敏藥去梭氯雷他定的開發(fā)，在對(duì)氯雷他定藥物代謝研究中發(fā)現(xiàn)，氯雷他定在消化道被代謝掉乙氧碳基側(cè)鏈后，生成的去梭氯雷他定的活性反而增強(qiáng)。雖然這種情況發(fā)生的幾率較小，但藥物的代謝活化可以為尋找新藥提供直接的線索。
3藥物代謝研究在促進(jìn)中藥現(xiàn)代化方面的作用
在歐美等西方國(guó)家，中醫(yī)藥理論尚未被廣泛理解和接受，而中醫(yī)藥要想有突破性的發(fā)展，必須打進(jìn)西方醫(yī)藥市場(chǎng)。現(xiàn)在禁錮中醫(yī)藥的是活性成分不明，作用機(jī)理不能用化學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的方法診釋。藥物代謝研究是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的一把重要鑰匙，部分中藥的.體內(nèi)體外活性差異巨大，可以在體外設(shè)計(jì)出與體內(nèi)相似的生物環(huán)境來代謝中藥提取物，從而進(jìn)一步分離發(fā)現(xiàn)新的有效物質(zhì)。但是同時(shí)中藥提取物除了受胃腸道的代謝外，還會(huì)受到其他系統(tǒng)組織的影響，代謝產(chǎn)物繁多，因而分離鑒定難度較大。
單方及復(fù)方中藥，都是一個(gè)龐大的系統(tǒng)，其藥理活性的表現(xiàn)是多個(gè)單體化學(xué)物質(zhì)共同作用的結(jié)果。辨證論治、君臣佐使等原則又是中醫(yī)用藥的精髓，整體觀思想又是中藥研究的一大特點(diǎn)，也是中藥藥動(dòng)學(xué)研究應(yīng)遵循的指導(dǎo)思想。然而近年來對(duì)中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究分有限，中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)發(fā)展阻力依然很大。中藥要實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化，①要突破現(xiàn)在流行的單組分藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型的方法，建立以中藥多個(gè)單體化學(xué)物質(zhì)為基礎(chǔ)總量統(tǒng)計(jì)矩藥動(dòng)學(xué)數(shù)學(xué)模型的方法;②一個(gè)良好的符合中醫(yī)藥特性的數(shù)學(xué)模型是必不可少的，在中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)中的許多理論瓶頸問題都可以嘗試用總量統(tǒng)計(jì)矩?cái)?shù)學(xué)模型解決;③中藥譜效學(xué)與中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)的聯(lián)合使用，開拓了中藥現(xiàn)代化的新思路;最后，代謝組學(xué)的介人，將會(huì)極大的解決中藥及其復(fù)方的藥物代謝動(dòng)力學(xué)問題。
4藥物代謝研究在促進(jìn)合理用藥方面的作用
現(xiàn)代用藥的一個(gè)特點(diǎn)就是多藥并用，而其負(fù)面作用是不良事件的顯著增加。造成藥物不良反應(yīng)增加的一個(gè)原因就是藥物之間易發(fā)生代謝性相互作用。鈣通道阻滯劑美貝地爾與其他藥物尤其是心血管類藥物合用時(shí)，會(huì)發(fā)生代謝性藥物相互作用不良反應(yīng)，原因就是其為強(qiáng)的肝藥酶(CYP3A4)抑制劑。與美托洛爾合用后能使其血藥濃度增加4-5倍，從而導(dǎo)致嚴(yán)重心動(dòng)過緩，有4例發(fā)生嚴(yán)重心源性休克，其中1例死亡;與環(huán)抱素合用后能使其血藥濃度增加2-3倍，進(jìn)而產(chǎn)生嚴(yán)重的腎毒性和氮質(zhì)血癥。
5研究前景與展望
藥物基因組學(xué)是近年來發(fā)展的一門新興學(xué)科，其中藥物應(yīng)答是藥物基因組學(xué)的關(guān)鍵。由于藥物基因的差異影響了藥物代謝轉(zhuǎn)化和動(dòng)力學(xué)，因此，在基因水平上對(duì)人體進(jìn)行研究為藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究提供了一個(gè)新的思路，如由于分子生物學(xué)的發(fā)展使藥物代謝酶轉(zhuǎn)基因細(xì)胞系研究得以實(shí)現(xiàn)。
在新藥開發(fā)的任何階段都離不開藥物代謝動(dòng)力學(xué)的參與，在每個(gè)階段藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果都起到左右候選化合物命運(yùn)的作用。因此，運(yùn)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)對(duì)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行ADME評(píng)價(jià)與分析，評(píng)估化學(xué)物質(zhì)活性最強(qiáng)時(shí)的最佳化學(xué)結(jié)構(gòu)，盡早排除無用候選化合物，篩選出潛力化合物。然而處于初始階段的中藥復(fù)方代謝產(chǎn)物研究仍然缺乏科學(xué)的系統(tǒng)研究以及適當(dāng)具體方法的指導(dǎo)。因此，摸索出一個(gè)中藥復(fù)方代謝研究的通用方法，闡釋中藥復(fù)方的作用機(jī)理，分析中藥復(fù)方的具體活性物質(zhì)成分是當(dāng)前中藥新藥研發(fā)的癥結(jié)所在，這對(duì)中藥的國(guó)際化及現(xiàn)代化都有重要意義。
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